《姑息医学的艺术与科学》连载
NicoleSiparsky1,LorraineR.Cox2,PurviY.Parikh1
1AlbanyMedicalCenter,Albany,NY,USA;
2DivisionofPalliativeMedicine,AlbanyMedicalCollege,Albany,NY,USA.
Correspondenceto:NicoleSiparsky,M.D.,F.A.C.S.SESunnysideRoad,Clackamas,OR,USA.LorraineRCox,NP.DivisionofPalliativeMedicine,AlbanyMedicalCollege,47NewScotlandAvenue,Albany,NY,USA.PurviY.Parikh,M.D.,FACS,AssistantProfessorofSurgery.AlbanyMedicalCenter,50NewScotlandAvenueMC,Albany,NY,USA.
前言
终末期肝病(end-stageliverdisease,ESLD)是一种以肝功能异常及全身表现为特点的临床综合征。急性肝衰竭与慢性肝病进展均可导致终末期肝病。很多原因可导致急慢性肝病,包括:病毒感染、饮酒、肥胖、恶性肿瘤、创伤和药物性。无论何种病因导致终末期肝病,肝功能不全并影响身体各个系统的表现是完全一致的(RahimiandRockey,)。
终末期肝病的唯一治疗方法仍然是肝移植(Leeetal.,)。然而,由于肝源的严重短缺,许多准备肝移植的患者在等待肝源过程中死亡.至年,每个等待肝源的患者面临着每个月超过80%的死亡率(SRTR,)。对于这些患者,以及那些由于医疗或个人原因无法进行肝移植的患者,姑息治疗(palliativemedicine,PM)是一种人性化的治疗选择。姑息治疗的目的是缓解疾病、心理和精神上的痛苦。
姑息治疗的时间
急性肝衰竭患者疾病进展迅速,由于ICU提供了维持生命的干预和大量护理,大多数患者能够存活达到终末期肝病阶段。在这种背景下,许多医务人员有提供姑息治疗和咨询姑息治疗专家的经验。当患者无法行肝移植时,应尽快考虑姑息治疗。在这种情况下,姑息治疗往往很难与临终关怀相区分。
对于慢性肝病进展的患者,这个过程可能持续数月至数年,实施姑息治疗的时机具有挑战性。终末期肝病患者面临着身体和智力的缓慢下降,同时他们努力保持自己的自主性。姑息治疗往往只在发生了需住院检查和治疗的急性事件后才考虑(Wiggetal.,)。对于合并终末期肝病并发症的患者,如肝性脑病、消化道出血,这可能是他们第一次接受姑息治疗。然而,许多终末期肝病患者,可以在门诊接受姑息治疗而获益。例如,当考虑应用透析治疗慢性肾病时,姑息治疗也应考虑。在许多情况下,姑息治疗除了提供整体治疗措施,还可以提高患者的生活质量。
因终末期肝病并发症住院是姑息治疗的一个指征。到那时,终末期肝病的症状已经对患者的生活质量产生了显著影响。早期转诊为姑息治疗团队提供了尽可能多的与患者及患者家属建立和培养关系,以及与内科和外科专家合作的时间。尽管意愿是美好的,但慢性病患者(如终末期肝病)往往在临终阶段无法获得最优的照护(SUPPORTtrial,)。应尽早向患者及家属进行非胁迫性的临终关怀详细解释,使他们有机会拒绝一些很难达到理想预后的治疗措施,而不感觉像是在放弃治疗。
姑息治疗专家的作用
姑息治疗机构专门研究终末期肝病症状的处理。许多降低患者生活质量的症状,在应用药物和外科手段处理威胁生命的急症过程中往往被忽视。从患者的角度来看,症状处理往往被忽视。睡眠差、瘙痒、恶心、焦虑、腹痛和肌肉痉挛这些症状可能是临床医生无法解决的。尽管肝脏移植可能是一些终末期肝病患者的最终选择,但对很多人来说“肝移植很好,但生活质量很差”(LarsonandCurtis,)。这些患者需要一个团队,帮助他们处理生活质量下降和与之相关的预期寿命缩短的问题(Kanwaletal.,;SchomerusandHamster,;Bianchietal.,)。将姑息治疗与根治性和以延长生命为目的的治疗方案相结合的疗效尚不明确(Songetal.,)。
姑息治疗专家能够为主要的治疗团队提供症状处理的建议。例如,对于终末期肝病患者,阿片类药物的使用是具有挑战性的,特别是以前有酒精或药物滥用史的患者。医务人员和患者的治疗目标可能有所不同;医务人员往往旨在缓解不适,而患者希望减轻疼痛、痛苦和焦虑。医务人员的目的是使患者恢复功能状态,使他们能胜任日常的独立生活,而患者希望大量镇静剂来避免任何进一步的痛苦。医务人员和患者目标的分歧常常使双方感到失望。除了止痛治疗,姑息治疗专家可以帮助识别这些分歧并解决问题,以优化患者的舒适度及治疗效果。
与患者及患者家属的成功合作是建立在长期信任的基础上的。患者、患者家属及医务人员通常害怕与临终相关的痛苦。因此,对于那些需要姑息治疗的患者,常常会延迟姑息治疗时机。医生往往过高估计终末期患者的预后,如终末期肝病。在一项研究中,终末期肝病患者很少进行姑息治疗咨询,尽管他们已经从等待移植名单上被删除(Poonjaetal.,)。临床指南中指导医生进行姑息治疗的信息很少。重视临终关怀应尽早成为治疗计划的一部分(Mastetal.,)。鉴于这些原因,所有终末期肝病并发症患者均应进行姑息治疗咨询。
姑息治疗专家可以促进最困难医疗决策的形成。对家庭结构和决策过程的早期评估能够帮助医疗团队提供最佳服务,减轻患者及家属的痛苦。例如,肝性脑病往往对患者的独立性构成威胁,这是一个让患者及家属极其痛苦的症状,也使沟通复杂化(Younossietal.,;Arguedasetal.,)。在这种情况下,姑息治疗专家能够指导帮助患者及家属渡过困难时期,并确保患者的舒适。
姑息治疗专家能够帮助向患者及家属传达坏消息和不良预后。大多数医务人员和患者及家属一样,担心讨论患者的预后。当医务人员无法成功治疗或治愈疾病时,例如终末期肝病并发症,会感到失败和欠缺。然而患者通常并不将真实的预后信息与没有希望联系在一起,尤其是以一种充满关怀的方式,在一个私密安静的环境中传达的预后信息(Curtisetal.,)。与普遍的误解相反,患者的希望并不完全依赖于渴望治愈(Benzeinetal.,)。姑息治疗专家将对患者的生死哲学观、重要的人际关系和精神取向进行探索,从而更全面的了解患者的需要。
终末期肝病的病理生理学
肝脏是一个重要的器官。它合成白蛋白、脂质和凝血因子。它通过提取血液中的氨、胆红素、蛋白质和血管舒缩因子给血液解毒(Berryetal.,)。它是存在于腹部的被动血库。当其中一个功能受到破坏,所导致的疾病可能会危及生命。肝衰竭的全身表现及相关并发症的出现预示肝病进入终末期。这些症状以及他们的治疗使患者感到痛苦。此时,肝移植仍然是治疗终末期肝病的唯一方法。
肝性脑病
当肝脏未能充分过滤血液中的毒素和血管源性介质时,脑功能异常或肝性脑病随之而来(SassandShakil,)。可以观察到一系列从轻微的烦躁和认知功能障碍(1期)到昏迷(4期)的临床表现(RahimiandRockey,)。促使肝性脑病发生的因素包括消化道出血、脱水、败血症、应用镇静剂、门体分流和肝损(ShawcrossandWendon,)。
高血氨症
临床的主要毒素是氨,氨是蛋白质及肠道菌群的分解代谢产物。一个病变的肝脏无法清除血液中的氨而导致血氨的水平升高(高血氨症)。高血氨症的治疗是减少氨的生成,增加氨的排泄,并改善门体循环(Bajaj,)。关于血氨水平需要注意的解释是:肝性脑病可发生在正常血氨水平,血氨水平增高的患者精神状态也可正常。
在过去,通过限制饮食中蛋白质的摄入来减少蛋白质代谢和氨的生成。这种方法目前并不受青睐,因为它有可能导致蛋白质营养不良。相反,摄入蛋白质的成分可以发生改变,包含更多的摄入植物或乳蛋白以及精氨酸替代品,因其热氮比更有利,耐受性更好(Krenitsky,)。
乳果糖、新霉素和利福昔明可用于增加肠道氨的排泄。乳果糖通过大规模减少肠道细菌达到治疗效果,结果是每天排便3~5次。对医务人员来说,应用乳果糖治疗达到平衡是富有挑战性的,因为腹泻会导致脱水、肾功能异常和电解质紊乱。利福昔明的耐受性更好,它作为一种肠道细菌抗生素局部作用于肠道以减少氨的生成。在ICU,乳果糖常常作为灌肠剂或连续从营养管注入,并同时使用直肠管或大便失禁设备以保持环境卫生,记录出入量和防止皮肤破损,直到患者脑病改善。
门脉高压和门体分流术相关性脑病
终末期肝病患者的肝脏进行性纤维化而导致门静脉高压。门体分流术随之而来,但往往不足以防止门脉高压并发症。门体分流术是通过微创手术的方式使门静脉血流流入体循环。接受门体分流术的患者可发展成脑病,因为氨及其他毒素绕过肝脏直接进入体循环。这可能会导致新的或更严重的脑病。
肿瘤治疗相关性及梗塞相关性脑病
原发性肝癌(hepatocellularcarcinoma,HCC)或肝转移癌患者可能接受药物或手术治疗来控制肿瘤负荷和/或肿瘤相关症状。然而对于终末期肝病患者而言,肝功能的微小变化即可能导致脑病。肝功能正常的患者,只需10%~20%的肝脏就可生存,但终末期肝病患者正好相反,由于肝功能差,可能至少需要80%~90%的肝脏才能存活。对终末期肝病患者进行治疗,无论是手术切除还是微创肿瘤溶解,都应密切观察最少12~24h,以防发生新的或更严重的脑病。
脑水肿(cerebraledema,CE)
脑水肿通常伴随着暴发性肝衰竭,在大多数死于暴发性肝衰竭的患者中可发(SassandShakil,)。对于终末期肝病患者而言,脑水肿的发生可能是由于血液中血管舒张因子和细胞因子浓度升高(包括一氧化氮、一氧化碳、内皮素-1和肿瘤坏死因子α)。一旦发生中至重度脑病,应及早考虑脑水肿的可能。如果无法早期识别,脑水肿可进展为颅内高压,导致脑疝、脑死亡和循环骤停。
在评估和治疗脑水肿方面,最有效的诊断和治疗策略是置入颅内压(intracranialpressure,ICP)监测器。治疗措施包括抬高床头,调节渗透压和控制高血压,均可以帮助调节颅内压(SassandShakil,)。抗癫痫治疗通常用于预防和/或治疗脑水肿相关性癫痫。
腹水
液体在腹腔内的病理性积聚称为腹水。在大多数(85%)终末期肝病患者中,腹水是门静脉高压症的一种表现。其他形成腹水的原因包括门静脉血栓形成、淋巴管阻塞、腹膜恶性肿瘤和腹腔感染(MooreandVanThiel,)。腹水通过查体很容易发现,而且可以通过超声检查证实。终末期肝病患者常常同时伴有凝血障碍、血小板减少和腹壁静脉曲张,腹腔穿刺风险较大。纠正凝血功能障碍和/或血小板减少症,并在超声引导下穿刺,有助于避免穿刺导致的出血并发症。
在早期,腹水往往可以通过限制钠的摄入和利尿控制。然而,随着终末期肝病进展,应用利尿药很难控制腹水量。入院治疗和腹腔穿刺放腹水是必要的,最终会导致容量衰竭和肾功能损害。到这时,患者的生活质量就较差。对于顽固性腹水患者,经颈静脉肝内门体分流术(transjugularintrahepaticportosystemicshunt,TIPS)或置入一个永久性的经皮导管可以缓解恶心、疼痛和打嗝症(MooreandVanThiel,)。此时,是转诊进行临终关怀指征。
自发性细菌性腹膜炎(spontaneousbacterialperitonitis,SBP)
终末期肝病患者肠道通透性受损。导致自发性细菌性腹膜炎的原因有细菌易位(肠梗阻时细菌由肠道进入腹腔)、细菌停滞或细菌过度生长(Leberetal.,)。一旦确诊自发性细菌性腹膜炎,抗生素治疗是十分必要的。
心衰和呼吸衰竭
终末期肝病患者可出现全身血管扩张、低血压和全身血管阻力降低。为了代偿这些血管事件,心排出量相应增加而呈全身高动力状态。在早期,容量负荷可以帮助解决这个问题。然而,心衰的症状(包括呼吸困难和水肿)最终会导致患者生活质量下降。
肝肺综合征(hepatopulmonarysyndrome,HPS)
由于血管活性介质水平增高,肺内形成血管舒张和新生血管。通过以下三种机制导致低氧血症。首先,肺通气/血流比例失调;第二,由于肺微血管的扩张,阻碍氧气运输,导致氧气弥散功能障碍;最后,可自发形成动静脉分流,导致氧结合能力下降(GraceandAngus,;Karczetal.,)。
出现呼吸困难的终末期肝病患者,应进一步进行肝肺综合征评估。可观察到杵状指和紫绀。脉搏血氧饱和度可帮助诊断低氧血症。最权威的诊断措施包括血气分析和超声心动图。如果超声心动图仍不能确诊,放射性白蛋白大聚体(macro-aggregatedalbumin,MAA)扫描可做出诊断。一旦确诊肝肺综合征,吸氧是最有帮助的,一些患者如果病医院,可能需要进行家庭氧疗(SassandShakil,)。合并肝硬化和肝肺综合征的患者预后较差。当终末期肝病患者的PaOmmHg时,患者预期生存在6个月内(GraceandAngus,)。此时,是转诊进行临终关怀指征。
肝性胸水(hepatohydrothorax,HHT)和自发性细菌性脓胸
大约5%~10%的肝硬化患者会出现肝性胸水,肝性胸水是指无心肺疾病情况下出现的胸腔积液。由于横隔裂孔的发育特点,大多数患者为右侧肝性胸水。腹水在腹部积聚,增加了对横膈肌纤维的压力。随着腹内压的升高,腹膜小泡膨胀通过横隔裂孔并破裂,腹水通过裂孔进入胸腔。正常呼吸时的胸腔内负压吸引腹水进入胸腔,并在胸腔内积聚(KrokandCardenas,)。
在大多数情况下,胸腔淋巴引流量会增加20倍以防止腹水在胸腔积聚。然而,终末期肝病患者的顽固性腹水可能会超过淋巴引流能力,从而在胸腔积聚并压迫肺。随着肺被压缩,出现肺不张和低氧血症,可并发肺炎和脓胸(MooreandVanThiel,)。
胸部影像学检查(如胸部X线和CT扫描)联合胸腔穿刺术可确诊肝性胸水。胸腔穿刺术可用于诊断和治疗;引流胸水mL可使肺膨胀和改善氧合,同时可收集胸水送检分析。恶性肿瘤、感染和心脏病导致的胸水需要排除。如果胸腔或腹腔积液有感染的证据,建议抗生素治疗。胸腹腔置管引流需谨慎,终末期肝病患者常常合并胸壁静脉曲张和/或凝血功能障碍,使操作相关性出血风险增大。如果没有严重的化脓感染,大多数学者不建议放置长期胸腹腔引流管。然而,如果是慢性脓胸、严重化脓,则需行置管引流甚至手术治疗。短期使用(12~48h)引流管显得更加合理。
在大多数情况下,肝性胸水的治疗重点是限钠、利尿,以减少腹水生成。胸腔穿刺和引流可以缓解症状。然而,大量放胸腹水会导致低血压和复张性肺水肿。胸水引流2L,腹水引流3~4L或频繁引流(1次/2~3周),患者可能无法耐受。规律性丢失大量富含蛋白质的液体可能会进一步导致营养不良、肾功能衰竭和电解质紊乱。
对于门诊患者,应该考虑选择能够替代反复穿刺的引流装置以缓解症状。胸腔造瘘置管如PleurX?(CareFusion;SanDiego,CA),可用于住院和门诊患者短期或长期引流。胸膜固定术有效率低。一些患者尝试通过经颈静脉肝内门体分流术降低肠系膜静脉压力以减少腹水生成和流入胸腔(详见腹水)。然而,经颈静脉肝内门体分流术或外科手术的相关死亡率高达25%~40%(KrokandCardenas,)。
胆汁淤积和皮肤瘙痒
由于终末期肝病患者的肝脏滤过功能差,导致进行性胆汁淤积和高胆红素血症。胆红素的积聚可以引起皮肤黄疸和巩膜黄染。胆盐、胆汁酸、胆红素在组织沉积引起皮肤瘙痒。内源性阿片类物质增高也可导致瘙痒(WangandYosipovitch,)。无休止的皮肤瘙痒使患者难以忍受,因为它影响睡眠,从而导致抑郁。
治疗胆汁淤积相关性皮肤瘙痒是具有挑战性的。消胆胺、利福平、纳曲酮、紫外线光疗、熊去氧胆酸和5-羟色胺再摄取抑制剂等方法均进行了试验,但结果各异。对于机械性胆道梗阻病例,如胆管癌或转移性胰腺癌,通过临时胆道外引流、内镜下永久支架植入术或外科引流可缓解症状(Bolieretal.,)。
有几类药物可用于缓解皮肤瘙痒。消胆胺能够结合肠道内的胆盐,从而阻止它们进入肠肝循环。利福平(10mg/kg/day)能够减轻胆汁淤积性瘙痒,然而由于其肝毒性,只适于短期治疗。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(selectiveserotoninreuptakeinhibitors,SSRIs)可以改善皮肤瘙痒。帕罗西汀是有效的,但必须治疗几周后才能充分起效。其他药物包括抗组胺药和阿片受体拮抗剂也是有效的。米氮平、羟嗪、多虑平、纳曲酮和纳洛酮也可成功治疗一些顽固性皮肤瘙痒,但它们的毒副作用限制了这些药物的应用(WangandYosipovitch,)。
营养不良和功能失调
超过80%的肝硬化患者会出现营养不良状态(Krenitsky,)。例如,一项关于等待肝移植患者的研究中,65%的患者有蛋白质-热能营养不良(Lautzetal.,)。导致这种明显的营养不良的病因是多因素的,摄入不足、吸收不良、能量消耗改变和蛋白质丢失能够解释这一现象。恶病质是特征性表现,包括消瘦、肌肉减少、疲劳、厌食和功能失调(Montano-Lozaetal.,;Dasarathy,)。
食物摄入不足
导致终末期肝病患者营养不良的最重要因素是食物摄入量不足。在终末期肝病患者中,瘦蛋白和肿瘤坏死因子的循环水平升高会导致厌食和早饱感。同样,腹水也与厌食和早饱感有关,常使患者感到胀满。脑病会降低患者的心智和运动功能,使患者丧失独立进食的能力。最后,医务人员也会围绕疾病进程限制摄入量。
与患者及家属讨论刺激食欲药物的应用是至关重要的。对于终末期肝病患者,应用刺激食欲药物毒副作用显著。在这种情况下,获益及风险随患者的病情变化而变化。Meta分析证实应用醋酸甲地孕酮可使慢性病患者食欲改善和体重增加(RuizGarciaetal.,)。
吸收不良
食物吸收不良也会导致营养不良。终末期肝病伴胆汁淤积,如胆道梗阻的患者(例如原发性胆汁性肝硬化),进入到肠道的胆汁量减少,导致脂溶性维生素和脂肪吸收不良。酗酒的终末期肝病患者,酒精引起胰腺外分泌功能不全,胰酶产生减少,从而限制了食物的吸收和消化。在这种情况下,胆汁酸或胰酶替代疗法是有效的。评估粪便内脂肪微粒能够帮助诊断脂肪吸收不良(Krenitsky,)。最后,对于接受乳果糖治疗的患者肠道排空产氨细菌能力增加,使营养在肠道内的运输和吸收时间缩短。在这种情况下,口服抗生素(如利福昔明)治疗可能优于乳果糖治疗。
能量代谢的改变
终末期肝病患者的代谢状态是相当多变的。合并败血症或急性肝衰竭的患者将会呈高代谢状态。而脑病和氧依赖性肝肺综合征患者的代谢状态相对不活跃,每天的能量消耗较低。此外,能量代谢发生改变,糖原储备能力有限,糖异生作用减弱,从而使摄入中断时,机体的代偿能力减弱。激素失调进一步导致代谢紊乱,例如胰岛素抵抗导致葡萄糖耐受不良(Krenitsky,;NompleggiandBonkovsky,)。蛋白质丢失大量引流富含蛋白质的腹水和肝性胸水会加速蛋白质的丢失。白蛋白替代疗法通常用于快速提高血管内胶体渗透压和扩容,但其效果是短暂的,它的“血管内停留时间”大约是4h(Boldt,)。
营养需求评估
采用传统营养评估方法对终末期肝病患者进行评估需谨慎。对于有腹水的患者,每日体重趋势是非常不准确的,因为腹水量可以每天以升为单位变化。由于终末期肝病患者蛋白质合成减少,血清前白蛋白和白蛋白水平可能下降。许多患者住院时处于一种应激状态(如自发性细菌性腹膜炎或食管胃底静脉曲张破裂出血),导致产生急性应激相关产物而不是白蛋白。当对肌肉进行临床评估时,仔细估计摄入量和出量是最有帮助的。评估氮平衡时应考虑应激状态。追踪成功的干预措施,根据需要进行调整,比采用单一的方法评估更有帮助。采用传统方法预防肝性脑病需要限制蛋白质的摄入,然而需要注意的是限制蛋白质摄入易忽略患者的整体临床状况。
放置永久营养管
放置永久性营养管需谨慎(如胃、空肠造口术)。这些操作的并发症从门脉高压性出血到腹水渗漏均令人担忧。只要情况允许,就应进行肠内营养,它能够维持肠道刷状缘健康,防止细菌过度生长和易位,细菌过度生长和易位会导致自发性细菌性腹膜炎(Krenitsky,)。补充营养需谨慎,终末期肝病患者的体重下降,并不可能通过简单地增加营养摄入而纠正(Dasarathy,)。
营养补充作为生命支持
对于肝移植无法治愈的终末期肝病患者,应鼓励医务人员把补充营养作为长期目标。许多人认为管饲是一种人工生命支持疗法,但对于垂危患者来说可能是一种过度干预。事实上,它可能会扰乱患者无痛苦死亡的生理机制。在过去,进食的目的是为了提供营养和“生存”(OchsandShohet,)。对于终末期肝病患者而言,姑息治疗专家可以发起一个关于自然饮食行为丧失的讨论,这对因此感到苦恼的患者及家属都是有帮助的。人工营养是通过营养管输送营养物质,常伴有一些不良的和预料不到的后果,但都可以解决。但对大多数患者来说,饮食的社会意义丧失了。在大多数文化中,与家人或朋友一起进食是日常生活的一个常规方面,当患者无法参加聚餐时,他会感觉被孤立。随之会产生失落感和感到伤心。此外,味觉快感的丧失会加重终末期肝病患者的厌食,导致饮食量下降。患者常常在用餐时间寻求隔离来躲避愧疚和进一步的质询。终末期肝病患者与疾病抗争,又无法战胜疾病,使他们尊严丧失,社会隔离会严重影响他们的生活质量。
大多数患者、家属和医务人员不理解饥饿的生理学。他们对极度口渴和饥饿怀有不必要的担心(Pasmanetal.,)。大多数患有长期营养不良的患者并不感到饥饿。然而,许多患者由于连续人工喂养而继续经历饥饿感,这可能与经口进食后胃膨胀和收缩导致能量损失有关。同样,与静脉补液相比,临终患者或疾病晚期患者更喜欢通过口服少量口服液、良好的口腔护理和湿润嘴唇来缓解口(Buitingetal.,)。
厌食
腹水进行性增多会导致食欲不振。小肠运动功能受损会导致肠梗阻、恶心、呕吐。大量腹水患者常常可以观察到恶病质、腹痛和呼吸减弱。穿刺术可以使症状缓解。
恶心和呕吐
唯一比疼痛更可怕的症状是恶心。医务人员更倾向于呕吐而不是恶心,因为呕吐是可观察到的、可量化的。然而,50%~62%的终末期患者有恶心症(Abernathyetal.,;Woodetal.,)。几种生理机制导致终末期肝病患者产生恶心。首先,腹水对胃肠道和腹壁产生一个直接的机械压力。当大量腹水时,由于腹壁的拉伸和胃肠道的压缩,患者会感到肿大和胀满感。其次,胆红素、毒素和代谢产物水平增高,无法从血液中滤出,也会导致中枢介导性恶心。许多药物在终末期肝病患者代谢差,这些药物及其活性代谢产物的蓄积同样会导致恶心(RheeandBroadbent,)。
一旦恶心这一症状被识别,应对其进行全面评估。除了终末期肝病,还有很多原因可以导致恶心,包括药物、肠梗阻、便秘、胃炎、肝炎、胰腺炎。最好是明确恶心的病因,这更有利于针对性选择止吐药物。在许多情况下,恶心的病因可以通过仔细询问病史明确。例如,阿片类药物、心脏药物、抗惊厥药和抗抑郁药均可引发恶心,应考虑停药。仔细的体格检查也是有帮助的,一些患者腹胀原因可能是肠梗阻。此外,影像学检查如X射线或计算机断层扫描通常是必要的。
在没有肠梗阻的情况下,非药物治疗恶心会更便利,如少食多餐,良好的口腔卫生,避免难闻的气味和芳香疗法。清凉的食物通常比温性食物更容易耐受。
对于机械性肠梗阻患者,只有通过机械减压(例如鼻胃管胃肠减压)可以缓解恶心。没有止吐药物能够达到机械减压的效果。鼻胃管相关的不适反应很多,局部麻醉喷雾剂和含片能够帮助缓解这种不适。喷雾剂可用于鼻和口咽。对于近端肠梗阻或胆道梗阻,支架置入可姑息性代替手术治疗。胃造瘘置管允许患者享受吃喝的乐趣,可用于间歇减压。经皮穿刺留置腹腔引流管,可以间断放腹水缓解症状。
对于恶心/呕吐的患者,应考虑静脉注射或舌下含服止吐药。静脉注射和舌下含服比口服药物起效更快。此外,口服药的保留和吸收是不可靠的。
有几种神经递质参与恶心的信号转导,包括5-羟色胺、多巴胺和NK1。5-HT3受体拮抗剂缓解恶心/呕吐往往非常有效。对于难治性病例,丙泊酚,一种5-HT3受体拮抗剂,可能会有效。它附加的镇静作用会使患者感到更加舒适(Lundstro?metal.,)。昂丹司琼、帕洛诺司琼、格拉司琼和多拉司琼是很受欢迎的,但半衰期长和高昂的成本限制了它们的应用。昂丹司琼可能是应用最广泛的,它有口服和静脉注射两种形式,半衰期为3.9h。为了达到最大药效,应每4h给药一次。然而,在肝功能不全患者昂丹司琼的清除率降低,因此,需要调整给药剂量(Figgetal.,)。
对于终末期肝病患者,D2受体拮抗剂的使用数据较少,如氟哌啶醇、氟哌利多、丙氯拉嗪或甲氧氯普胺。但甲氧氯普胺对肝衰竭患者而言是安全的(Uribeetal.,)。抗精神病药物,特别是氟哌利多应避免使用,因为它可能延长QT间期,具有剂量依赖效应(Lishke,)。尽管抗精神病药物常可明显缓解顽固性恶心,但心脏并发症的风险可能大于其获益。非典型抗精神药物,如奥氮平,能够阻断多种神经递质受体,起始应用时,在睡前给予小剂量,待耐受后可增加剂量,是非常有效的。氯丙嗪也可阻断多种受体而起效。阿瑞匹坦,一种NK1受体拮抗剂,可口服或静脉注射,但也价格昂贵。
中枢性恶心的治疗通常是使用苯二氮卓类药物、屈大麻酚、大麻隆和糖皮质激素。苯二氮卓类和大麻隆可在终末期肝病患者体内蓄积,使患者产生混乱或幻觉,应谨慎使用。东莨菪碱、山莨菪碱、氯苯甲嗪、异丙嗪、盐酸羟嗪和盐酸苯海拉明必须谨慎使用,这些药物可通过血脑屏障,并导致肝性脑病。H1受体拮抗剂,如羟嗪可引起终末期肝病患者烦躁和/或混乱。地塞米松的作用机制尚不清楚,但它具有内在的止吐特性,能增强其他止吐药的效果。糖皮质激素是一种非常有效的止吐药,但它的副作用包括兴奋和精神错乱。
阿片类药物诱发的恶心,在初始使用阿片类药物或增加药物剂量时发生。持续使用3~5d就会消失。D2受体拮抗剂,如氟哌利多、氟哌啶醇或甲氧氯普胺,有助于缓解因使用阿片类药物而引起的恶心(Abernathyetal.,)。
姑息治疗时,在增加新药或更换药物之前,采用药物剂量迅速最大化的方法更加合适。医院住院药房常常制备单袋多种止吐药,以方便静脉给药。
门脉高压
门脉高压是大多数终末期肝病患者都会经历的一种高发病率和死亡率的并发症。在急性肝衰竭的情况下(如对乙酰氨基酚过量),门脉高压并不常见。然而,在慢性肝病的情况下,长期炎症导致进一步的肝纤维化和最终肝硬化。随着肝脏纤维化,血液从肠系膜静脉不容易通过门静脉进入肝脏,形成肠系膜静脉高压或门静脉高压。这个无声无息的过程通常需要数年,往往不被人注意直到出现门脉高压并发症。随着肠系膜静脉压力不断增加,血液通过脾静脉(导致脾肿大)和门静脉分支(静脉曲张)降压,包括食管、直肠、脐旁及腹膜后静脉。随着门静脉高压进一步恶化,门静脉压力超过10mmHg呈现出病理改变。血管活性介质水平升高,如一氧化氮,导致内脏血管扩张和血管生成(Ashkenazietal.,)。
脾脏肿大引起脾栓塞、血小板破坏,导致血小板减少症和肠道、鼻子、皮肤、眼睛及大脑自发出血。最常见的是食管静脉曲张破裂和自发性出血。尽管凝血障碍和血小板减少,门静脉和肠系膜上静脉还是可能形成血栓,从而使门静脉高压更加恶化。胃病可能表现为胃窦的血管扩张,或者西瓜胃(内镜下表现类似于一个西瓜),是胃部弥散性渗出的一个表现(Probstetal.,)。腹水是肝功能失代偿期的表现,是预后差的指标,差不多一半的门脉高压相关的腹水患者会在3年内死去(Gordon,)。
食管静脉曲张破裂出血的死亡率过去至少40%。随着内窥镜和医疗管理的提高,专业中心死亡率已降至20%。内镜治疗后再出血仍然是一个常见的问题。在这些情况下,可以应用经颈静脉肝内门体分流术用来降低肠系膜系统的压力(Garcia-Paganetal.,)。外科分流术很少使用,因为他的并发症及死亡率均较经颈静脉肝内门体分流术高。
查体有助于辨别门静脉高压。腹壁静脉曲张、腹水及脾肿大往往很容易发现。静脉曲张也可以通过超声或CT扫描被诊视。除了医疗干预外,疑似门脉高压的终末期肝病患者应该考虑内镜检查,行曲张静脉套扎以避免急性出血事件(Ashkenazietal.,)。然而,提前行经颈静脉肝内门体分流术治疗是不建议的。在过去,经颈静脉肝内门体分流术长期开放较差。新设备和位置改进的技术结合后开放率增高,但脑病花费增高。尽管有这一进步,经颈静脉肝内门体分流术后患者的生存并没有提高(Riggioetal.,)。
关于门脉压力降低程度建议需谨慎。脑病患者患有运动障碍、容易摔倒,通常与一些危及生命的脾、肝、皮肤和大脑的出血相关。
肝癌和肝转移肿瘤
手术治疗是大多数恶性肿瘤及肝转移瘤唯一的潜在根治方法。肝癌的治疗效果通过患者的生存期、复发率,进一步来说就是症状控制情况来评定。选择良好的患者和肝胆手术技能提高后可提高患者的生存期。不过,尽管有这些进步,但大多数肝胆肿瘤患者(85%)没有根治性手术的机会。在这种情况下,而且是大多数情况下姑息治疗是主要的治疗方法(Barbarisietal.,)。
对于伴有终末期肝病和肝胆恶性肿瘤的患者预后是非常差的。和患有终末期肝病和肝胆恶性肿瘤的患者讨论姑息和外科手术选择是常规。巨大肿瘤患者遭受许多肿瘤相关症状的痛苦,包括瘙痒、恶心、呕吐、厌食、体重减轻、疲劳、潮热和疼痛。对于这些患者,缓解症状是治疗的主要目标(deRooijietal.,;VanHeeketal.,)。
肝胆恶性肿瘤姑息性手术的适应证包括:控制局部病灶、解除胃肠道及胆道梗阻。这种疗法的“替代终点”或客观的临床益处是:身体状态改善、体重增加和疼痛缓解。例如使用镇痛药物减少,被认为是疼痛缓解的表现(Burrisetal.,)。许多研究报道了原发性或转移性肝癌切除术后的结果(Chaetal.,)。然而,由于巨大肿瘤引起终末期肝病患者行姑息治疗的文献很少,肝癌的也有限。
当为肝癌患者选择治疗方法时,应考虑以下几项因素:肿瘤分期、肝功能、体质及癌症相关的症状。很少的肝癌患者没有肝硬化。这些罕见的没有终末期肝病的肝癌患者,可以很好的耐受肝切除,手术是最佳的治疗方案(Regimbeauetal.,)。相比之下,大多数肝癌患者伴有肝硬化和终末期肝病。这些患者中,肝功能障碍的程度可能会影响手术安全。终末期肝病患者肝癌的一线治疗是肝移植,如果不能肝移植的患者,应当考虑姑息干预措施,包括经皮酒精消融、射频消融术、冷冻疗法消融或微波消融。尽管他们不能实现长期治愈,但这些治疗完全可减轻症状。唯一显示有阳性结果能改善生存的姑息治疗方法为肝动脉灌注化疗栓塞术(LlovetandBruix,)。
经皮和外科干预治疗的结果随着患者疾病分期而变化,在疾病的早期阶段接受治疗的结果是最好的,通常为孤立的肿瘤(5cm),或者2~3个肿瘤(没有3cm的)。患者能够从例如手术、移植或消融等根治治疗中受益。5年生存率50%~70%。中期患者承受大的或多病灶的肿瘤,肝功能正常,没有癌症相关症状或血管侵犯,行肝动脉灌注化疗栓塞术可获益,他们的3年生存率为50%。只有一项研究评估了肝癌患者给予肝动脉灌注化疗栓塞术后的生活质量,发现其延长了患者生存期和提高了生活质量(Steeletal.,)。
晚期患者有癌症相关症状、血管侵犯或肝外肿瘤扩散,他们的中位生存期不到1年。对于晚期患者没有有效的治疗方法。这些患者仅仅能在进一步的临床研究中找到希望。最后,终末期疾病患者肝功能受到严重损害,伴有癌症相关症状和严重的失能状态。他们的短期预后很差,他们应该接受姑息治疗(Bruixetal.,)。
神经内分泌肿瘤肝转移的非肝硬化患者可能表现为终末期肝病的症状。治疗神经内分泌肿瘤肝转移通常有多种方法,但肝动脉栓塞是控制疾病和症状的主要方法。两项研究报道了行肝动脉栓塞后激素分泌减少和疼痛症状减轻。Chamberlain和他的同事报道了手术联合动脉栓塞治疗后症状明显减轻(Chamberlainetal.,)。Wu和他的同事们得出结论,单肝动脉栓塞是控制疼痛和激素症状的有效方法;这个治疗提供了一个16~17个月的持久结果(Wuetal.,)。在这类患者群中,所有治疗都是姑息治疗;生存期延长需要各种疗法联合治疗。
其他肝转移瘤,例如结直肠癌肝转移,当肿瘤负担扩大及对化疗不敏感时引起终末期肝病症状。在这种情况下,患者的生存期取决于原发肿瘤生理学。这些肿瘤通过数种机制导致终末期肝病。首先,肿瘤通过入侵(导致缺血)或流出(导致阻塞)妨碍正常的血液流动最终导致终末期肝病。其次,肿瘤阻塞胆道支导致胆道梗阻最终导致终末期肝病。所有这些患者应考虑姑息治疗。
家咨询是非常有用的。避免急性的酒精、阿片类药物或镇静剂的戒断,应监测患者的交感神经活动,这表现为高血压、高热和心动过速。同时,医生应当考虑用维生素B1预防酒精性震颤谵妄合并Wernicke-Korsakoff综合征。美沙酮或阿片类药物依赖的患者通常在门诊剂量确认后给予麻醉维持治疗。在这段时间里需要密切观察患者精神状态和进行生理监测,许多患者可能遭受恶化的肝性脑病、败血症、ICU相关的睡眠不足和急性肾衰竭相关的尿毒症脑病,所有这些均是临床麻烦征象。
肾衰竭
使用血清肌酐(serumcreatinine,SCr)来描述终末期肝病患者的肾功能建议需谨慎。血肌酐在肌肉萎缩和终末期肝病患者中是很不准确的。肌酸是肝脏产生的一个能源物质。肌酸在血液运输过程中,被肌肉摄取和代谢形成肌酐。肌肉释放肌酐进入血液,通过肾脏过滤。肌肉萎缩或肌肉丧失导致能源需求下降,从而肌酐产生减少,导致错误认为肾滤过肌酐减少。肾小球滤过率(glomerularfiltrationrate,GFR)可能是一个更好的估计终末期肝病患者肾功能的方法,但它也往往会高估了肾功能。肾小球滤过率依赖于患者的理想体重;终末期肝病患者的体重可能由于水肿或腹水而不准确(Nadimetal.,)。
要经常观察终末期肝病患者的肾功能。终末期肝病患者血管活性介质清除下降,导致全身血管扩张、血容量减少、肾素产生增多。肾素引起肾动脉收缩,肾低灌注随之而来导致肾脏功能快速下降。这个病理过程称为1型肝肾综合征。肝肾综合征预后很差,中位生存期为2周。同样,在难治性腹水中,肝肾综合征被认为是腹穿后肾脏功能日益恶化,导致血容量减少、低血压,从而进一步肾动脉收缩。这种2型肝肾综合征预后较差,中位生存期是4~6个月。
肝肾综合征的治疗包括限制系统性血管扩张和逆转血容量减少。特利加压素可被用于限制系统性血管舒张和阻断肾动脉收缩。特利加压素通过增加血管阻力中断肾素的产生,从而减少心排出量,增加肾灌注量(RajekarandChawla,)。血容量减少通过短效的容量扩张剂如白蛋白来逆转(AngeliandGines,)。
肝肾综合征的诊断主要是排除诊断;评估其他类型的肾脏疾病如尿路感染等是有用的(Lata,)。考虑肾活检时建议极其谨慎;经皮和经静脉的方法都存在出血的风险。不管肾脏功能障碍的病因是什么,终末期肝病患者肾脏功能恢复是罕见的。姑息治疗的诊治是合适的。
精神疾病、心理不稳定、药物滥用和疼痛
许多终末期肝病患者与急性或慢性精神疾病和成瘾性做抗争,事实上,许多终末期肝病患者通过酒精、镇静剂、催眠药及麻醉品治疗他们的抑郁或焦虑。对许多患者来说,肝病是他们自我治疗的结果;酗酒者重复饮用损伤肝的酒精,而静脉吸毒者共用针头可能获得病毒性肝炎。成瘾和药物戒断的住院治疗对于没有经验的医生来说是特别具有挑战性的。
药物戒断
急性药物戒断可能使终末期肝病的其他严重并发症很难确诊(DiMartinietal.,)。在决定适当的维持治疗方案和解决新问题方面向成瘾专家咨询是非常有用的。避免急性的酒精、阿片类药物或镇静剂的戒断,应监测患者的交感神经活动,这表现为高血压、高热和心动过速。同时,医生应当考虑用维生素B1预防酒精性震颤谵妄合并Wernicke-Korsakoff综合征。美沙酮或阿片类药物依赖的患者通常在门诊剂量确认后给予麻醉维持治疗。在这段时间里需要密切观察患者精神状态和进行生理监测,许多患者可能遭受恶化的肝性脑病、败血症、ICU相关的睡眠不足和急性肾衰竭相关的尿毒症脑病,所有这些均是临床麻烦征象。
累犯
在美国和海外,酗酒是慢性肝病发病率上升的原因之一(Berryetal.,)。为了成为肝脏移植候选人,患者通常需要戒酒及戒毒品至少6个月。为了保持清醒或不受毒品干扰,大多数患者需要在正规康复项目中进一步治疗以使医务人员深入了解他们的成瘾性并开发他们的应对技能来帮助他们避免再犯。将成瘾专家纳入他们的早期护理将有帮助,并建议美国肝病研究协会建立共识(DiMartinietal.,)。
过量和自杀
在某些情况下,终末期肝病患者因对乙酰氨基酚过量或药物过量而住院。对于成瘾专家来说,确定过量是否是企图自杀非常重要。在这种情况下,心理学家往往难以管理,因为这是需要由有医疗决策权的人决定的。识别潜在的抑郁或心理不稳定会有所帮助。在许多情况下,精神疾病在导致住院的事件中占重要地位(Rosenbergeretal.,)。
心理不稳定
近一半的终末期肝病患者患有精神疾病,最常见的是抑郁症和/或焦虑。这些患者大多是由他们的精神和身体疾病共同导致衰弱,限制了他们的工作和社交能力。这些限制通过孤独、独立性限制和增加他们在家庭环境中的心理压力来损害他们的生活质量。例如,酒鬼患者新发肝性脑病和腹水很可能会无法工作或开车。这样的患者将失去访问朋友和家人的能力,胃口也可能会受到影响。由于慢性酗酒的行为已经被家庭疏远,家庭可能会不情愿地承担起继续医疗、频繁住院以及医疗费用的负担,导致进一步的家庭不满。许多药物依赖或酒精依赖的终末期肝病患者已经疏远了他们的支持系统,随着重复的社会侮辱、医学综合征、法律违规和金融衰退,家庭和朋友也会远离。这个问题最好由精神学专家来解决,因为它们往往是非常复杂的(Dimartinietal.,)。
精神疾病的评估和治疗
可以由护理团队的所有成员形成一个社会心理评估团。来源于多角度的无偏见的方法需要在制定决策时分担责任、信息共享和识别不统一。护士、照护者、社会工作者、心理学和精神病学专家在这方面提供有用的评估和观察(DiMartinietal.,)。特别是讨论吸烟、非法使用处方药品以及酒精的使用。经常探索患者为这些东西付出多少将会洞察其功能失调的心理动态。这些行为的法律协会也可以探索以确定疾病的程度。
成瘾性康复可用于药物戒断后引起药物滥用障碍的治疗。康复项目包括咨询(个人或团体)、药物治疗和禁戒的监控。酒精、烟草和阿片类药物替代疗法被广泛使用(DiMartinietal.,)。对于等待肝移植的终末期肝病患者,这种方式是有问题的。由于害怕被移除等待列表,他们很少报告累犯。例如,单纯的面试可能无法充分筛查累犯。随机的血液、尿液、头发和呼吸分析测量酒精已经被用于现场测试(DiMartiniandDew,)。
疼痛
终末期肝病患者由于各种原因引起疼痛和不适,腹水导致腹胀及腹痛。下肢静脉曲张及低蛋白血症导致的下肢水肿可引起下肢疼痛。通常,患者会滥用酒精、麻醉品或镇静剂来自我治疗慢性疼痛,一如先前治疗椎间盘引起的背痛或慢性头痛。
当开止痛药处方时,许多因素应当被考虑到。首先确定患者是否是阿片类药物耐受和初治,这有助于开处方者确定需求量。熟知慢性疼痛和既往治疗将会引导开处方者选择合适的起始剂量和镇痛药频率。应当考虑疼痛的类型,例如,神经病理性疼痛对非麻醉性镇痛药反应要好,而麻醉剂对手术后的切口疼痛快速镇痛效果好。
对于终末期肝病患者镇痛药剂量升级建议麻醉剂使用者引起注意。功能异常的肝脏将不会代谢阿片类药物和以正常的方式代谢阿片类药物。类似的还有肾功能异常伴有肝功能异常将导致活性代谢物清除的衰减(ChandokandWatt,)。这些化合物水平的升高将会导致镇静和混乱,可能对肝性脑病的评估和治疗带来麻烦。阿片类药物在肝脏中的最初代谢通过细胞色素酶P-3A4(CYPP-3A4)。CYP-3A4抑制剂的使用或阿片类相似药物的使用将会改变体内阿片类药物的水平(Smith,)。这些药物包括免疫抑制药、抗惊厥药、抗精神病药、钙通道阻滞剂和大环内酯抗生素。对阿片类药物耐受的患者,医生必须考虑药物剂量小或给药频率不足的可能性。如果这样,调整按时给药可能更适合(Smith,)。
医生可提供各种各样的麻醉药,也可提供联合药物,如对乙酰氨基酚-羟考酮。在大多数情况下,终末期肝病患者经常使用对乙酰氨基酚是令人难以接受的,长期使用对乙酰氨基酚可导致肝毒性。同样,大多数终末期肝病患者已经或将发展成肾功能不全。因此,不建议使用含有非甾体类抗炎或对乙酰氨基酚的联合药物,如羟可酮布洛芬。
芬太尼或氢吗啡酮较少产生有毒的代谢物(ChandokandWatt,)。芬太尼是一种很短效的麻醉剂,有静脉、丸、锭剂、片剂、薄膜、喷鼻剂和贴剂的剂型可使用。鼻内喷雾芬太尼全身性吸收无肝脏首过代谢,可通过护理人员管理给药,快速起效,并且不能吞咽或恶心的终末期肝病患者是可以使用的(Smith,)。
氢吗啡酮在肝脏中通过葡糖醛酸代谢,对肾功能衰竭的患者是安全的。它有口服药丸、液体、直肠给药、静脉内应用等形式,但可能价格昂贵。羟可酮具有多个不可预测的代谢水平,但它是一种廉价的替代上述麻醉药的口服药,它有片剂和溶液两种形式。
美沙酮主要用于其他阿片类药物失败后或麻醉药成瘾者。然而,在某些情况下,它被用于阿片类药物初治患者时需要仔细滴定,因为它的半衰期长(Gelfmanetal.,)。美沙酮是一种μ阿片受体激动剂和在肝脏中代谢的门冬氨酸(N-methyl-p-aspartate,NMDA)受体拮抗剂。其代谢产物是不活跃的,肾功能衰竭的患者使用认为是安全的。美沙酮主要用于按时给药缓解疼痛(Gelfmanetal.,)。患者和家属需要对它的使用进行培训,它通常用于复杂的或终末期疼痛综合征。
总结
急性和慢性肝脏疾病都可导致终末期肝病,终末期肝病患者遭受系统性肝病症状,这些症状限制了他们的生活质量及寿命。即使进行肝移植,许多患者也会死于肝衰竭,姑息治疗是给予进展期肝衰竭患者的人性化治疗。
致谢
声明:作者声称没有任何利益冲突。
译者:殷飞,主任医师、教授,消化内科,医院
审校:成文武,副主任医师、副教授,综合治疗科,医院
终审:刘巍,主任医师、教授,姑息治疗中心,医院
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