杨淑娟1,2,3，田臻2,3，何英利2,3，赵英仁2,3，张静1，吕恒毅1，宋红波1
1西安交通大医院肝病科，西安；2西安医院
感染科，西安；3西安交通大学肝病研究所，西安
摘要：目的探讨不同发病诱因所致慢加急性肝衰竭(ACLF)患者的预后差异和近10年发病诱因的变迁。方法回顾性收集年1月-年12月西安医院医院住院治疗的例ACLF患者的临床资料,包括年龄、性别、病因、发病诱因、转归（好转/死亡），并计算28d病死率。计量资料2组间比较采用t检验；计数资料2组间比较采用χ2检验。Cox回归分析评价不同诱因对28d病死率的影响。结果例患者中HBV相关ACLF例（95.16%）、HCV相关ACLF3例（0.56%）、酒精性肝炎相关肝衰竭2例（0.37%）、未分型18例（3.35%）、HBV/HCV重叠感染1例（0.19%），原发性胆汁性肝硬化相关ACLF2例（0.37%）。例ACLF患者中，34.8%无发病诱因，17.1%未规范治疗，16.0%为HBV-ACLF停用核苷类似物（NAS），9.7%饮酒，6.9%合并感染，手术和应用肝损药物分别占3%。手术、感染、停用NAS诱发的ACLF28d病死率与无诱因患者相比，差异均有统计学意义（χ2值分别为8.、11.、4.，P值均＜0.05）。手术［风险比（HR）及95%可信区间（95%）:2（1.~3.）］、感染［HR及95%CI:1.（1.~2.）］是诱发慢性肝病患者发生ACLF并死亡的独立危险因素（P值均＜0.05）。后5年发病诱因与前5年发病诱因比较，药物诱发ACLF患者比例明显增高（χ2=6.，P＜0.05）。结论ACLF患者存在手术、感染、停用NAS诱因时，与无诱因患者比28d病死率增高；手术和感染是ACLF患者死亡的独立危险因素；近5年药物诱发ACLF的比例明显增高。
关键词：慢加急性肝功能衰竭；预后； 危险因素
慢加急性肝衰竭（ACLF）是我国最常见的肝衰竭类型，主要指在慢性肝病的基础上，由各种诱因导致的急性肝功能损害加重，短期出现肝性脑病、腹水、多脏器功能衰竭等严重肝病症候群。在我国ACLF主要病因为慢性HBV感染，短中期病死率为50%~90%［1-6］，目前关于ACLF预后分析多集中于生化指标的分析，发病诱因作为ACLF发生的启动因素，很少有研究报道。本研究通过回顾性分析ACLF住院患者发病诱因比例及不同发病诱因对患者28d病死率的影响，为ACLF的防治提供临床依据。
1、资料与方法
1.1研究对象回顾性收集年1月-年12月西安医院医院住院治疗的ACLF患者的临床资料。ACLF诊断依据为年亚太肝病学会（APSAL）制订的诊断标准［7］：在既往已知或未知慢性肝病的基础上，出现以黄疸［TBil≥5mg/dl(85μmol/L)］和凝血功能障碍（INR≥1.5或PTA＜40%）为主要表现的急性肝功能损伤，并在4周以内出现腹水和(或)肝性脑病。本研究方案经由西安医院伦理委员会审批［批号：伦审科字第（Ｇ-１２５）号］，患者及家属均签署知情同意书。
1.2观察指标观察指标包括年龄、性别、病因、发病诱因、MELD评分、转归（好转/死亡）。从诊断ACLF时间开始计算，观察随访患者28d，主要结局指标为28d病死率（28d时患者死亡、病情恶化放弃治疗、内科治疗无效行肝移植者均按死亡对待)。
1.3统计学方法应用SPSS22.0统计软件进行数据分析。正态分布的计量资料采用x±s表示，2组间比较采用t检验；不满足正态分布的数据采用M(P25~P75)表示。计数资料2间组比较采用χ2检验。Cox回归分析评价不同诱因对患者28d病死率的影响。P＜0.05为差异有统计学意义。
2、结果
2.1一般资料共收集例ACLF患者，其中男例（78.58%），女例（21.42%）；平均年龄为（46±11）岁；住院时间中位数为18（9~30）d；MELD评分为21±6；28d死亡患者例（病死率47.11%），死亡患者MELD评分明显高于存活患者（22±7vs20±5,t=2,P＜0.01）。例患者中HBV相关ACLF患者例（95.16%）、HCV相关ACLF患者3例（0.56%）、酒精性肝炎相关肝衰竭2例（0.37%）、未分型18例（335%）、HBV/HCV重叠感染1例（0.19%），原发性胆汁性肝硬化相关ACLF患者2例（0.37%）。
2.2主要诱因分析例中无发病诱因者例（348%）；未正规治疗者92例（17.1%）；HBV-ACLF停用核苷类抗病毒药物（NAS）者86例，占总ACLF患者的16.0%（86/），占HBV-ACLF患者的16.8%（86/）；饮酒诱发ACLF者52例（9.7%）；感染诱发37例（6.9%）；28例（5.2%）与发病前劳累有关；手术、肝癌、应用损肝药物为诱因者分别为16例，各占3%；其他诱因，如合并神经胶质肿瘤放化疗、合并血小板减少性紫癜、合并特殊类型糖尿病等共4例（0.7%）；妊娠诱发ACLF者3例（0.6%），其中1例死亡。未规范治疗、停用核苷类药物、饮酒、合并感染、劳累等是诱发ACLF的主要诱因，手术、应用损肝药物及肝癌也是诱发ACLF的重要因素（图1）。
图1例肝衰竭患者发病诱因构成比
2.3不同发病诱因患者28d病死率比较除肝癌相关ACLF外，手术、感染、停用NAS诱发的ACLF28d病死率占前3位，且与无诱因患者相比，差异均有统计学意义（P值均＜0.05）（表1）。
表1不同发病诱因ACLF患者28d病死率比较
2.4不同诱因对患者28d病死率的影响不同诱因作为自变量，28d生存情况作为因变量进行Cox回归分析,结果显示，手术、感染是诱发慢性肝病患者发生ACLF并死亡的独立危险因素（P＜0.05），其中手术诱发ACLF死亡风险最高（表3）。
表3不同诱因28d死亡风险Cox回归分析
2.5ACLF患者前后5年发病诱因变迁分析统计10年发病诱因，将年1月-年12月5年数据(n=)与年1月-年12月5年数据(n=)比较，药物诱发的ACLF明显增多（P＜0.05）（表4）。
表4不同时间段发病诱因的比较［例（%）］
3、讨论
ACLF是我国最常见的肝衰竭类型，强调在慢性肝病基础上由不同诱因导致急性肝功能失代偿，其病理损伤机制包括病原相关分子模式(pathogenassociatedmolecularpatterns,PAMPs)和损伤相关分子模式(damageassociatedmolecularpatterns,DAMPs)［8-9］，发病诱因在肝衰竭发生过程中扮演着启动炎症风暴的作用，可直接或间接活化免疫细胞和炎症细胞因子通路，导致肝细胞大块或亚大块坏死［10-11］。国外已有研究［12］指出，肝外诱因所致HBV相关ACLF患者的短中期病死率较肝内诱因的患者更高，不同发病诱因所致的ACLF的预后不同。本研究结果显示，例ACLF患者中，34.8%无发病诱因，17.1%未规范治疗，16.8%停用NAS，9.7%饮酒，6.9%合并感染，手术和应用肝损药物分别占3.0%。进一步分析发现，手术、感染为诱因的ACLF死亡风险明显增高，近5年药物诱发ACLF的比例明显上升。
手术和感染［9,13］是导致ACLF患者死亡的危险因素，本研究也显示，手术组的死亡风险与无手术组的比较增加1.倍（HR=2.），感染组的死亡风险增加942%（HR=1.）。这可能与这些发病诱因作为PAMPs/DAMPs直接启动机体先天免疫系统，诱发炎症反应有关［14］。Claria等［15］针对例失代偿肝硬化患者(例ACLF)的研究表明，ACLF患者血浆多种细胞因子、氧化还原态循环白蛋白HNA2、肾素水平均显著高于非ACLF患者，且不同诱因的ACLF患者血浆细胞因子变化谱存在差异。Sole等［16］的研究也提出不同诱因ACLF的炎症反应强度不同，与患者3个月病死率相关。所以慢性肝病患者行手术治疗前应充分评估患者肝功能情况，如有HBV活跃，应先控制HBV，待病情稳定后择期手术。肝衰竭时肝脏解毒能力降低、肠道屏障功能障碍、免疫抑制等，均促进了内毒素血症的发生，内毒素血症进一步触发机体炎症因子释放，加速肝细胞的损伤与坏死。故手术部位尤其消化系统手术时，患者触发机体炎症反应更为剧烈，应尤为注意。
随着生活水平的提高，人们对健康水平的重视程度与需求越来越高，药物滥用也显著增加。常见损肝药物有非甾体类抗炎药、抗痨药、抗肿瘤化疗药物，而我国传统的中医中药也是引发肝衰竭的一个主要诱因［17-18］。本研究收集的10年数据中，前后5年数据对比发现，使用损肝药物诱发慢性肝病患者发生ACLF的人数明显增多（P=0.）。本研究收集的数据，95%为HBV相关的ACLF。故在今后的工作中应加强慢性肝病患者，尤其是慢性HBV感染患者的健康宣教，提高患者应用核苷类药物的依从性，同时减少服用损肝相关药物，可降低未来ACLF发病率，提高患者生活质量与延长寿命。
本研究的数据来源于西安市的2个大型肝病诊疗中心，主要病因为HBV-ACLF，与我国目前肝病的发病病因分布相一致，具有一定的代表性。对ACLF的诊断依据为年APSAL关于“慢加急性肝衰竭推荐共识”，即有慢性肝病基础，血清TBil≥5mg/dl(85μmol/L)或INR≥15，并在4周以内出现腹水和(或)肝性脑病。这与国内常用的TBil≥10mg/dl、PTA＜40%有所区别，这也是与国内指南病死率有所偏差的原因［4］。目前国内外相关研究越来越多采用APSAL关于“慢加急性肝衰竭推荐与共识”，并认为其更符合ACLF发病的病理基础和HBV相关ACLF的发病过程。本研究的数据包含所有病原的ACLF，而非单一HBV-ACLF,故本文中“未规范治疗”列为发病诱因。未规范治疗中，病毒性肝炎为病因的患者，大多为病毒再激活所致。
综合上述，本研究纳入了例ACLF患者，其中9516%为HBV-ACLF，同时发现不同诱因的肝衰竭病死率有所不同，其中手术、感染是患者28d死亡的危险因素，近5年药物诱发ACLF的比例明显上升。对于存在上述诱因的慢性肝病患者，应加强监测，注重患者健康教育，合并其他药物治疗时需谨慎处理。
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