热点前沿，汇聚一周精彩，上周癌症领域又有了哪些进展，我们一起来回顾一下吧！
一周热点
.瑞戈非尼肝癌适应症在华获批国内肝癌治疗取得重大突破年2月2日，拜耳（Bayer）靶向抗肿瘤药物瑞戈非尼（拜万戈?）被中国食药监局（CFDA）正式批准，适用于既往接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌（HCC）患者。瑞戈非尼在III期临床研究RESORCE中取得卓越研究结果，成为索拉非尼上市0年后唯一一个获CFDA批准的肝癌二线治疗新药，为中国肝癌患者迎来新的生命希望；研究显示瑞戈非尼与索拉非尼「双剑合璧」序贯治疗可使肝癌患者生存时间突破至26个月，这是一个划时代的重大突破！
瑞戈非尼（regorafenib）是一款激酶抑制剂，能抑制促进肿瘤生长的多种酶，其中包括了那些参与血管内皮生长因子通路的酶。今年3月，瑞戈非尼已获得CFDA批准，用于转移性结直肠癌和胃肠道间质瘤两项适应症。5月6日，瑞戈非尼正式宣布在中国上市。
年，一项将瑞戈非尼运用于索拉非尼进展后肝癌II期临床研究中，提示其在肝癌领域具有良好的抗肿瘤活性和可控的安全性，其中疾病控制率达到72%，患者中位总生存期达到3.8个月。这项研究让学术界看到了瑞戈非尼在肝癌治疗领域可能带来的重要价值，III期RESORCE研究（以下简称RESORCE研究）在这样的背景下开展起来。
RESORCE研究是一项世界范围内多中心、随机、对照临床研究，纳入了病灶无法切除且在随后使用索拉非尼治疗期间出现病情进展的肝癌患者例，其中在我国纳入56例。这些患者以2:的比例被随机分组，试验组的患者服用瑞戈非尼60mgqd联合最佳支持治疗（BSC），治疗周期为28天。研究的主要终点是总生存期（OS），次要终点是进展所需的时间（TTP）、无进展生存期（PFS）、肿瘤客观缓解率和疾病控制率等。
研究结果显示，试验组的中位总生存期为0.6个月，而对照组为7.8个月；和对照组相比，试验组的OS的风险比（HR）为0.62，即在整个试验期内，这部分患者的死亡风险下降了38%。就次要终点而言，试验组与对照组的中位无进展生存期分别为3.个月和.5个月，距进展所需的中位时间分别为3.2个月和.5个月，疾病控制率（含完全缓解、部分缓解和病情稳定）分别为65.2%和36.%，总体缓解率（完全缓解和部分缓解）分别为0.6%和4.%。在安全性和耐受性的指标中，试验组与对照组相比，最常见的不良事件（3级或以上）有高血压、手足皮肤反应、乏力和腹泻，这些与当前瑞戈非尼已知的数据基本相符。
RESORCE研究结果表明，瑞戈非尼在应用于索拉非尼治疗失败的晚期肝癌患者疗效优异，且安全性较高，患者耐受性好。历数肝癌药物的研究进展，RESORCE研究无疑是继索拉非尼后的十年以来，肝癌治疗领域的一个重大突破，给在索拉非尼治疗失败后肝细胞癌患者带来了希望，这也是其肝癌适应证在中国迅速获批的重要原因之一。
2.首个国产PD-抗体信达IBI申请上市，每月价格或不足万元，惠及广大患者2月3日，信达生物制药（苏州）有限公司（以下简称“信达生物”）的抗PD-单克隆抗体注射液“信迪单抗”上市申请（CXSS）获得国家食品药品监督管理总局药品中心（CDE）受理，成为首个申请上市的国产PD-单抗。其也是继百时美施贵宝Opdivo之后第2个申请中国上市的PD-/PD-L药物。
“信迪单抗”为信达生物的重磅产品，代号IBI，是抗PD-单克隆抗体注射液，其通过阻断体内PD-与配体PD-L之间的结合，使T细胞发挥正常作用，进而利用自身免疫将肿瘤细胞消灭。国家临床试验登记与信息公示平台显示，信迪单抗注射液已经开展了5项临床试验，适应症包括实体瘤、非小细胞肺癌、食管癌、霍奇金淋巴瘤以及NK/T细胞淋巴瘤，涉及多个癌症领域。
临床试验进展快
年0月，IBI正式进入临床试验。随后的月，信达生物制药市场商业部高级总监徐乃迪参加了CFDA南方医药经济研究所举办的全国医药经济信息发布会，并在会上提到了该产品的相关研究进展。徐乃迪介绍，IBI是礼来-信达战略合作中的一个重要产品。他指出，之所以双方有信心成功合作与开发，正是看到了研究数据所体现出该药未来可能存在的临床优势。当时，徐乃迪提到，动物试验和细胞分析结果显示，IBI与靶点亲和力强，结合时间显著延长。他表示，虽然IBI不是First-in-class，但拥有全球知识产权，具有自己的特色。如果真正做到me-differentiated，其临床优势具有货真价实的临床意义和应用价值，哪怕疗效与进口原研相似，若能够降低副作用，改进使用方式，提高患者使用体验，加强依从性，无疑是一种好的药物创新研发思路。年5月，IBI进入临床III期，半年后的今天，CDE挂出了该产品的上市申请受理进展。
国内外研发热
PD-/PD-L抗体的面世，把肿瘤免疫疗法推向新高度。年首个药物上市以来仅三年时间，其市场容量就达到60亿美元。该领域的快速发展将进一步推升抗癌抗体药的市场份额，也吸引了众多企业进驻。
截至目前，全球共有5个PD-/PD-L类药物上市，分别是百时美施贵宝的Opdivo、默沙东的Keytruda、罗氏的Tecentriq、阿斯利康的Imfinzi、默克/辉瑞的Bavencio。据了解，百时美施贵宝和默沙东的产品去年在肺癌领域竞争激烈，最终Opdivo以37.74亿美元销售额领先，罗氏的产品于去年5月上市，销售也有明显放量。
从治疗领域来看，癌症、自身免疫病是抗体药最主要的应用领域。据了解，PD-抑制剂适应症获批情况这3年也在发生变化。年获批的适应症为黑色素瘤，年获批的是肺癌、肾癌;年获批的是膀胱癌、霍奇金淋巴癌、头颈癌;到今年，获批了包括Merkel细胞癌、结直肠癌等0余种适应症。
国内的PD-药物开发竞争也很激烈，除了信达之外，今年7月，百济神州将PD-抗体BGB-A37在亚洲以外地区的实体肿瘤权益授权给新基，百济神州保留BGB-A37亚洲区权益及亚洲外区域的血液肿瘤权益。同时，恒瑞医药、君实生物、康宁杰瑞、思路迪、基石药业、誉衡药业、康方生物等国内企业也均有相关产品在注册申报中。
而在适应症方面，由于肺癌是“大”适应症，截至今年7月的统计数据，有5家企业将非小细胞肺癌作为适应症，以往极少企业涉及的鳞状非小细胞肺癌和小细胞肺癌也分别有2家开展相关试验，复发或者难治性经典型霍奇金淋巴癌有3家国内企业开展试验，黑色素瘤有3家企业开展试验。
据统计，从年7月到现在，PD-抗体药物已经在包括日本、美国、欧美、澳大利亚和中国香港在内的全球60多个地区上市，全球无数的瘤患者已经受益于这种抗癌新药。但目前上市的PD-抗体药物都是由国外的制药公司生产。由于起步较晚和政策原因，国内还没有一家公司的PD-抗体药物获得上市批准。国内的肿瘤患者只能辗转香港等地区购买药物，花费巨大，一年大概百万人民币，绝大部分国内患者都负担不起。
根据此次申报的信息，信达的PD-抗体药物-信迪单抗注射液有望成为第一个国产的PD-抗体药物。信达生物的董事长俞德超在一次采访中提到：我们的重点是生产中国老百姓用得起的高端生物药，现在因为具体的药还没有出来，不好说多少费用，但是初步的规划是患者一年的费用不应该超过十万。我们期待着，国产PD-抗体上市之后，国内大部分肿瘤患者都能用得起。
3.再生元/赛诺菲PD-抑制剂2期临床结果积极，第6个PD有望上市再生元（RegeneronPharmaceuticals）和赛诺菲(Sanofi)今天宣布了一项2期临床试验的积极顶线结果，研究使用cemiplimab对82例晚期皮肤鳞状细胞癌（CSCC）患者进行了关键性临床试验。
CSCC是仅次于黑色素瘤的第二大致命皮肤癌。CSCC早期发现有很好的预后，但如果进展到晚期将变得非常难治。进展到晚期的患者会因为多次手术移除位于头部、颈部和其它部位的CSCC肿瘤而遭遇毁容。
Cemiplimab是一种靶向PD-（程序性细胞死亡蛋白）的在研人源抗体，由Regeneron和Sanofi根据全球合作协议共同开发。Regeneron使用公司专有的VelocImmune技术，发明和生产优化的全人源抗体。目前Cemiplimab正处于临床开发阶段。
EMPOWER-CSCC是一个单组，开放标签的2期临床试验，患者募集已经完成。患有转移性CSCC的患者每两周接受3mg/kg剂量的cemiplimab。其余两个研究组的转移性CSCC患者继续每三周接受一次mg平剂量的cemiplimab，局部晚期和不可切除的CSCC患者每两周接受3mg/kg剂量的cemiplimab。
此前cemiplimab的最新数据显示，经独立审查，患者总缓解率（ORR）为46.3％。中位缓解持续时间（DOR）尚未达到（38例中有32例缓解正在进行中）。在分析时，对所有患者进行了最少6个月的随访。研究中的安全性资料与批准的抗PD-药物一致。此次的疗效数据包括来自EMPOWER-CSCC的82位患者的结果。其中大约三分之二的患者在接受先前的全身化疗或放疗之后疾病发生进展。来自EMPOWER-CSCC和期临床试验的最新结果将在年的医学大会上公开。
“EMPOWER-CSCC于年开始，迅速募集了患者，突显了晚期CSCC中严重未满足的需求。”赛诺菲全球研发总裁EliasZerhouni博士表示：“我们期待与全球的监管机构合作，尽快为这些晚期CSCC患者提供重要治疗方法，我们将继续快速推进广泛的开发项目，以评估cemiplimab作为多种实体肿瘤和血液肿瘤的单一疗法和组合疗法。”
这些关键数据将成为向FDA提交的滚动生物制剂许可申请（BLA）的基础，该申请已经启动，预计将于年第一季度完成。向欧洲药品管理局（EMA）提交的文件预计也将在年第一季度完成。这些数据证实了在年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上报告的积极期临床试验扩展队列结果。Cemiplimab已于今年获得了FDA颁发的突破性疗法认定。
4.PD-抗体药物Keytruda胃癌二线治疗三期临床失败年2月4日，默沙东宣布Keytruda二线治疗PD-L阳性（CPS≥）胃癌/胃食管结合部腺癌患者的三期临床研究KEYNOTE-06，没有达到主要终点（总生存率）。此外，PD-L阳性患者的平均无进展生存期（PFS）也为表现出统计学显著差异。Keytruda作为二线用药未能比标准化疗相改进PD-L阳性胃癌患者的总生存期和无进展生存期。
此前的年9月，Keytruda因为KN-试验的应答率被FDA加速批准用于PD-L阳性患者三线用药，用于治疗接受过至少2种其他化学疗法的、PD-L阳性（CPS≥）晚期胃癌或胃食管结合部腺癌患者。
目前，默沙东仍在进行Keyutruda治疗胃癌/胃食管结合部癌的临床研究：）KEYNOTE-是Keytruda单药或联合化疗一线治疗进展期、PD-L阳性的胃癌/胃食管结合部癌症患者的三期临床研究；2）作为维持疗法和手术前用药的KN-两个胃癌三期临床研究正在进行中，旨在评估Keytruda作为辅助化疗手段的有效性。
Keytruda目前在全球有超过项临床研究，覆盖30多种肿瘤类型。未来在肾癌、卵巢癌、前列腺癌、多发性骨髓瘤、肝癌等领域将迎来第三波适应症拓展机会。
5.有效防止化疗副作用，新药2期临床结果积极万春药业（BeyondSpring）公司近日公布了其全球2/3期临床试验（研究05）的2期结果，宣布已经达到了主要目标，并将很快开始3期试验。该研究比较在研新药Plinabulin和长效集落细胞刺激因子（G-CSF）pegfilgrastim（Neulasta）在预防多西紫杉醇（Docetaxel）化疗导致的中性粒细胞减少症（CIN）方面的效果。研究05的2期初步数据将在年月25-27日在旧金山举行的ASCO-SITC临床免疫肿瘤学研讨会上发表。
此外，该公司宣布，正在进行的3期非小细胞肺癌（NSCLC）临床试验（研究03，入组38名患者）数据显示Plinabulin可以显著降低多西紫杉醇CIN（p值0.）。
中性粒细胞是一种白细胞，是抵抗感染的主要手段。许多类型的细胞毒性化学疗法杀死所有快速分裂的细胞，包括肿瘤细胞，还有健康的白细胞。中性粒细胞减少的发生率在很大程度上取决于化疗的种类、疾病和患者的背景，影响着7％到65％的接受化疗的患者。大多数化疗引起的中性粒细胞减少症病例发生在药物治疗的第一周期，在0％至20％的患者中导致延迟进一步给药、减低化疗剂量或化疗提前终止。
中性粒细胞减少症患者更容易受到细菌感染，如果不及时就医，可能会对生命构成威胁。大约20％的严重中性粒细胞减少症患者发生严重的细菌感染。不幸的是，这些感染的最初迹象可能难以检测，因为缺乏免疫应答的患者不会显示感染的常见征兆，如炎症或发热。每年有超过6万名患者因中性粒细胞减少性发热而住院，这往往会导致中性粒细胞减少症患者的严重感染。这些病人的死亡率在9％到8％之间。
自年以来，只有G-CSF被批准用于预防中性粒细胞减少。由于其副作用（如骨疼痛）以及作为生物药物的高成本，使其使用受到限制，一般在化疗24小时后使用，其仅用于约20％的患者。
Plinabulin是一种鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF-H）激活剂，它能够破坏细胞骨架中的微管网络并释放GEF-H。该过程激活下游信号转导途径，导致蛋白质c-Jun的活化。激活的c-Jun进入树突状细胞的细胞核，上调免疫相关基因，进而激活一系列相关基因，促进树突细胞（DC）成熟、T细胞活化和预防中性粒细胞减少。
在每个周期中，Plinabulin作为单次IV输注给药，化疗完成后30分钟至小时，提供当天给药，而化疗后24小时给予G-CSF。此外，Plinabulin的使用与骨痛无关，这是G-CSF的常见副作用。
在研究05中，Plinabulin达到了3期剂量选择的主要目标。NSCLC患者被随机分配到组（多西紫杉醇+pegfilgrastim（G-CSF）），组2（多西紫杉醇+Plinabulin5毫克/平方米体表面积），组3（多西紫杉醇+Plinabulin0毫克/平方米），或组4（多西紫杉醇+Plinabulin20毫克/平方米）。在使用多西紫杉醇后24小时给予单剂量pegfilgrastim，而在使用多西紫杉醇后0.5-小时给予Plinabulin。所有患者的多西紫杉醇剂量均为75毫克/平方米。研究的主要终点为在第一个治疗周期中患者经历4级中性粒细胞减少症的持续天数（DSN）。
在研究03中，来自38名患者的数据显示，Plinabulin将由多西紫杉醇治疗导致的4级中性粒细胞减少症患者的百分比从27.4％降低至3.％（p0.）。研究03包括随机分配到Plinabulin+多西紫杉醇（n=）或多西紫杉醇（n=）的NSCLC患者。主要终点是总体生存期（OS），次要终点包括周期第8天（CD8）的4级中性粒细胞减少。
在每个周期的第天和第8天给予Plinabulin（30mg/m2）。在第8天给与Plinabulin之前，抽血进行中性粒细胞计数，因此评估在一剂Plinabulin后的效果。CD8的4级中性粒细胞减少被定义为中性粒细胞计数0.5×0^9个细胞/升血液。4级嗜中性粒细胞减少率定义为在CD8上经历嗜中性粒细胞计数低于0.5×0^9个细胞/升的患者的百分比。
迄今为止，Plinabulin已经被用于全球多名患者，并且一般耐受性良好。这些患者最常见的副作用是恶心，呕吐和短时高血压（transienthypertension）。
研究05的全球主要研究者、制定中性粒细胞减少症治疗指南的国家综合癌症网络（NCCN）联合创始人及理事会成员DouglasBlayney博士说。“CIN是一种临床需求，G-CSF并没有充分解决这个问题，过去三十年来，G-CSF几乎没有什么创新。Plinabulin代表了G-CSF的一种新型替代品，在目前的G-CSF市场领先者Neulasta具有出色的目标产品特征。研究03测量了多西紫杉醇治疗周期中性粒细胞计数中最低的一天CD8的嗜中性粒细胞数目。第8天的中性粒细胞计数可以预测患者具有4级（严重）中性粒细胞减少症（DSN）的持续时间。因此，第8天中性粒细胞计数越低或第4级中性粒细胞减少率越高DSN越长。因此，迄今为止由研究03和05所产生的集体数据前瞻性地证实，Plinabulin在预防多西紫杉醇CIN中是高度有效的。令人欣慰的是，这个积极的临床数据得到了强大的Plinabulin机制数据的支持。”
6.PARP抑制剂3期临床效果优于化疗日前，辉瑞（Pfizer）公司宣布，由MD安德森癌症中心领导的3期临床试验EMBRACA发现，PARP抑制剂talazoparib相比化疗，显著延长了具有种系BRCA/2基因突变（gBRCA＋）的局部晚期或转移性乳腺癌患者的无进展生存期（PFS），同时提高了生活质量。
Talazoparib是一款在研PARP（多聚ADP核糖聚合酶）抑制剂。临床前研究表明，talazoparib高度有效，具有双重作用机制，可以通过阻断PARP酶活性并将PARP捕获在DNA损伤部位上来诱导肿瘤细胞死亡。
EMBRACA是一项全球3期、开放标签、随机、平行双臂研究，共招募了43名具有BRCA/2基因突变的局部晚期或转移性乳腺癌患者，她们曾接受过最多三种化疗，包括铂类化疗。这些患者按2：的比例随机分配接受talazoparib治疗或医生选择的单药治疗（PCT，单药为卡培他滨[capecitabine]、艾日布林[eribulin]、吉西他滨[gemcitabine]或长春瑞滨[vinorelbine]）。
结果显示，接受talazoparib治疗的患者的中位PFS为8.6个月（95%CI：7.2-9.3），而PCT组为5.6个月（95%CI：4.2-6.7），talazoparib组有显著的统计学改善（HR：0.54[95%CI：0.4-0.7],P0.），代表着疾病进展风险降低46%。此外，talazoparib组的总体缓解率（ORR，达到完全缓解或部分缓解）为62.6%，相当于PCT组（27.2%）的两倍还多（OR:4.99[95%CI:2.9-8.8],p0.）。
7.礼来公布雷莫芦单抗晚期胃癌3期顶线数据近日，礼来制药公布了公司临床3期研究RAINFALL的顶线研究数据，该试验对CYRAMZA?(ramucirumab，雷莫芦单抗)联用顺铂+卡培他滨或5-FU（5-氟尿嘧啶）用于HER2阴性转移性胃癌或胃食管结合部腺癌患者的临床有效性及安全性进行了评估。研究达到了无进展生存期（PFS）这一主要研究终点，但是并没有获得次要研究终点-总生存期（OS）的改善。
RAINFALL研究可以观察到的安全性与之前雷莫芦单抗临床试验表现相一致，≥3级不良事件的发生率维持在百分之五或更高，主要为高血压、手足综合征和疲劳。相较于安慰剂+卡培他滨/5-氟尿嘧啶，雷莫芦单抗联合顺铂+卡培他滨/5-氟尿嘧啶组的≥3级不良事件发生率会更高。
关于雷莫芦单抗雷莫芦单抗属于抗血管生成疗法。该药物是一种全人源化IgG单克隆抗体，可以靶向结合于血管内皮生长因子（VEGF）受体2的胞外域，通过结合血管内皮生长因子配体（VEGF-A，-C，-D）的达到特异性阻断VEGFR2及下游血管生成相关通路的目的。
礼来公司不打算根据RAINFALL研究的结果寻求监管部门的批准。RAINFALL的结果不会影响雷莫芦单抗现有的批准结果。
在年被FDA基于两项关键性临床试验批准成为第一个化疗后进展晚期胃癌患者的治疗药物后，雷莫芦单抗已成为这类患者人群的标准治疗药物，这已从全球和当地的治疗指南（包括美国NCCN、日本胃癌协会和ESMO）得到了验证。
总体来看，雷莫芦单抗一共有6项临床研究取得了积极结果，此前完成的3期研究在世界癌症相关死亡三大肿瘤类型的晚期胃癌、非小细胞肺癌和结肠癌患者中已表现出临床获益。正在进行的晚期尿路上皮癌的3期试验也达到了PFS的主要终点，初始数据是已在年ESMO上呈现，总生存期数据预计在年年中获得。其他正在进行中的，在肝癌和EGFR阳性非小细胞肺癌患者中进行的两项3期试验预计在年取得试验数据。
8.诺华公布Kymriah治疗r/rDLBCL关键研究数据，为第二个适应症获批提供临床依据近日，一年一度的美国血液学会(ASH)年会在亚特兰大隆重开幕。诺华和宾夕法尼亚大学(Penn)共同公布了关于Kymriah(CTL09)的一项关键研究新数据(JULIET)，旨在获得FDA对Kymriah的第二个适应症的批准。
在这项名为JULIET的全球关键II期临床试验中，研究人员评估了Kymriah(CTL09)在复发/难治性DLBCL患者中的疗效，临床结果证实了该疗法的持久性。
关键性试验的数据显示：
临床结果(图片来源诺华)
8例患者在3个月或更早时间的随访中，总体有效率(ORR)为53％，完全缓解率(CR)为40%，部分缓解率(PR)为4％。接受Kymriah输注6个月后，总体有效率(ORR)为37％，完全缓解率(CR)为30％。中位缓解持续时间尚未达到。
该项临床试验的主要研究人员StephenJ.Schuster博士说：“在试验入组时，这些DLBCL患者已经接受了多轮化疗，其中许多患者经历过干细胞移植失败，预后很差的同时几乎没有可选的治疗方案。而接受Kymriah(tisagenlecleucel)治疗，我们已经能够显著提高他们获得和维持持续应答的机会，而无需干细胞移植，从而证明了这种疗法在治疗这种致命的血癌方面的益处。”
图片来源诺华
在第三个月，完全缓解率(CR)为32％，部分缓解率(PR)为6％，与第六个月保持一致(30％CR，7％PR)。并且在预后亚组之间的反应率也是一致的，包括接受过自体干细胞移植(ASCT)的患者和DLBCL亚型(称为双重打击淋巴瘤，同时具有IGH-BCL2和MYC基因重排的B细胞淋巴瘤)的患者，这些患者往往预后很差。但在接受过Kymriah治疗后没有任何患者接受干细胞移植。
在JULIET研究中，首次应答后6个月的无复发概率为74％(95％CI，52％-87％)，中位缓解持续时间尚未达到，总体生存期(OS)中位数也尚未达到(95％CI：6.5个月-不可估计)，从输注到数据截止的中位时间为5.6个月。
诺华肿瘤全球药物开发主管SamitHirawat博士说：“尽管对治疗的即刻反应是疗效的标志，但患者和医生需要的是持续的反应，以及一致的安全性。我们期待着继续与卫生系统部门合作，将Kymriah带给复发难治性的DLBCL患者。”
安全性方面，所有接受治疗的患者中有58％发生细胞因子释放综合征(CRS)，其中23％的患者出现3/4级CRS(5％3级，8％4级)，其中CRS是CAR-T疗法的已知并发症，工程细胞在患者体内被激活时发生，该临床试验中使用Penn分级量表CRS评级。
2%的患者经历了任何级别的神经系统事件，并且2％的患者具有3/4级神经系统不良事件，这些事件由维持疗法来管理。分别有27％、20％和3％的患者发生持续超过28天的3/4级血细胞减少、3/4级感染和3/4级发热性中性粒细胞减少。输注后30天内有三名患者死于疾病进展。没有患者因Kymriah、CRS或神经事件而死亡，没有报告脑水肿事件。
在JULIET试验中，26例(26％)患者在门诊接受Kymriah输注，其中20例(77％)在输注后三天或更长时间仍继续在门诊追踪治疗中。43例患者在输注前中断治疗，其中大多数是由于疾病进展迅速或临床状况恶化，这反映了复发或难治性DLBCL的急性进展性质。由于无法制造足够剂量的CAR-T细胞，入组的47名患者中有9名(6.％)患者不能接受输注。在JULIET试验中，随着过程的不断改进，最后30名患者的CAR-T细胞制造成功率提高到了97％。
JULIET(NCT)是Kymriah治疗成年复发/难治性DLBCL患者的首个国际多中心注册临床试验。研究是最大规模专门针对DLBCL患者进行的CAR-T疗法临床试验，招募的患者来自美国、欧洲、加拿大、澳大利亚及日本在内的0个国家27个试验点。
以上研究结果是建立在Kymriah在r/rDLBCL和滤泡性淋巴瘤中(FL)的试点研究基础上，这项试点研究结果于2月0日在《新英格兰医学杂志》上公开发表，由宾夕法尼亚大学牵头在宾夕法尼亚州进行，并得到了国立卫生研究院，以及慈善机构的支持。在r/rDLBCL患者中，研究显示出的总体有效率(ORR)和安全性数据基本与JULIET中的结果一致。
而且基于以上临床数据，我们可以看出Kymriah(CTL09)有潜力为复发性或难治性DLBCL患者带来持久的缓解，这是一大有着高度未满足需求的领域。此外，值得注意的是，年4月，美国FDA已经授予了Kymriah(CTL09)突破性药物资格认证，适应症为成人复发/难治性的弥漫大B淋巴瘤(r/rDLBCL)。而此次公布的JULIET研究结果将作为FDA批准第二个适应症的依据。
9.针对CD23，新型CAR-T疗法公布可喜结果近日，MustangBio公司在ASH年会上公布了一项期临床的试验结果。该试验评估了在研抗CD23的CAR-T细胞疗法MB-02在母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤（BPDCN）以及急性骨髓性白血病（AML）患者中的安全性和疗效。
MB-02（CD23CAR）是一种CAR-T细胞疗法，可以使患者T细胞识别和消除表达CD23的肿瘤。CD23广泛表达于人类血液系统恶性肿瘤，包括AML、B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）、毛细胞白血病、BPDCN、慢性粒细胞白血病(CGL)和霍奇金淋巴瘤等。
这项单中心的期临床剂量递增试验旨在评估复发或难治性AML（队列）和BPDCN（队列2）患者中MB-02的安全性和疗效。患者接受单次剂量的MB-02，如果第一轮治疗后患者仍然有CD23阳性疾病，且符合安全性标准，则可选择接受第二次治疗。迄今为止，已有4名患者入组，其中7名患者（AML患者6人，BPDCN患者人）接受了治疗。
在AML队列中，两名患者接受剂量水平（0万CAR-T细胞）治疗。试验研究者报告，在输注后第28天有一名患者实现无白血病状态。四名患者接受剂量2（2亿CAR-T细胞）治疗，在第28天，在一名患者中观察到完全缓解（CR），第二位患者实现完全缓解但血细胞数量尚未完全恢复。两名患者都接受了后续异体造血干细胞移植。
在BPDCN队列中，一名患者接受了单剂量的亿CAR-T细胞治疗，并在第28天达到完全缓解，且持续了至少60天。值得一提的是，该患者先前曾接受过5个疗程的靶向CD23的重组融合蛋白治疗，但疾病仍持续进展。
研究人员发现，高达2亿CAR-T细胞的MB-02输注是安全的，没有发现移植物抗宿主疾病、清髓性反应、神经毒性或剂量限制性毒性。不良事件（AEs）包括：细胞因子释放综合征（6例级，例2级），神经毒性（头晕：例级，2例2级；头痛：5例级，2例2级；嗜睡：例级，2例2级）感染3例（肺部感染2例，其他例）。最常见的≥3级AE包括淋巴细胞减少症（7例），血小板减少症（7例）和中性粒细胞减少性发热（6例）。
0.DLBCL患者接受Kite的CAR-T疗法一年后仍持续缓解！KitePharma最近在ASH年会上公布了ZUMA-临床研究的长期、随访性数据。数据显示，难治性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者在进行单次静脉滴注Yescarta年后（中位随访时间5.4个月），42％的患者达到持续缓解，其中40％的患者达到完全缓解。
Yescarta是美国FDA于今年0月批准的第二款CAR-T疗法，治疗罹患特定类型的大B细胞淋巴瘤成人患者。这些患者曾接受了至少两次其他治疗，但没有出现缓解，或是疾病出现复发。
为了评估Yescarta缓解的耐受性，对参与ZUMA-研究的患者（n=08）进行了至少一年的随访。在最新的分析中，有82％的患者对Yescarta有缓解，其中58％的患者实现完全缓解。输液后中位数时间为5.4个月，42％的患者继续保持缓解，其中40％完全缓解。中位持续缓解时间为.个月（95％CI：3.9个月至不可估计[NE]）；在实现完全缓解的患者中，中位数持续缓解时间没有达到（95％CI：NE）。中位数总生存期（95％CI：2个月至NE）尚未达到，8个月时的总生存率为52％（95％CI：4至62）。
在更新的分析中，2％的患者经历3级或更高的细胞因子释放综合征（CRS），3％分别经历神经毒性。最常见的3级或更高的不良反应是中性粒细胞减少症（79％），贫血症（45％）和血小板减少症（40％）。Yescarta输注后6个月有0名患者出现严重不良反应，其中8名患者感染。在更新的分析中没有观察到与Yescarta相关的新发CRS或神经学事件。
.传奇生物递交中国首个CAR-T细胞药物临床申请年2月日，CDE公布了受理第一个CAR-T临床申请，该临床申请受理号：CXSL,提交申请的单位为南京传奇生物科技有限公司，这匹从年ASCO年会上杀出的中国黑马抢得先机并不令人惊讶。从CDE公布的数据来看，南京传奇按照治疗用生物制品类提交的临床注册申请，这离国家推出细胞治疗类产品按照药品申报的文件公示还不到一个月时间。
LCAR-B38M是一款靶向BCMA（CD）的CAR-T疗法，这类蛋白在血液癌症细胞上普遍存在。在一项有35名复发性或耐药性多发性骨髓瘤患者参与的临床试验中，该疗法的客观缓解率达到了00%。在最早接受治疗的9名患者里，4名达到了严格的完全缓解（sCR），剩下5名出现部分缓解，其中4名的状况非常良好。值得一提的是，该试验中5名经治超过年的患者依旧处于sCR期。
CAR-T疗法LCAR-B38M研究数据
密西根大学的肿瘤学专家MichaelS.Sabel教授说：“尽管研究还处于早期，但这些数据强烈表明这款CAR-T疗法能让多发性骨髓瘤出现缓解，对于难治的癌症来说，如此高的缓解率相当罕见。这表明免疫疗法与精准医学的研究终于迎来了回报。我们希望在多发性骨髓瘤与其他癌症的成功治疗基础上，能迎来更多新研究。”
南京传奇的首席科学官FrankFan博士透露，该公司计划在中国招募00名患者参与临床试验。在美国，类似的临床试验有望在年启动。
一周前沿
?.Cell：挑战常规！很多癌症药物组合的疗效源自药物的独立作用在一项新的研究中，来自美国哈佛医学院的研究人员发现很多获得FDA（即美国食品药品管理局）批准的癌症药物组合的疗效并不是由于药物之间的协同相互作用，而是由于药物的“两面下注（bethedging）”。相关研究结果发表在年2月4日的Cell期刊上，论文标题为“CombinationCancerTherapyCanConferBenefitviaPatient-to-PatientVariabilitywithoutDrugAdditivityorSynergy”。通过对5项临床试验的数据进行重新分析，这些研究人员发现与单一药物治疗相比，在药物组合治疗中，每种药物的独立作用---指的是一种药物并不增强另一种药物的疗效---能够准确地解释大多数癌症药物组合治疗中增加的存活期。
图片来自Cell,doi:doi:0.06/j.cell...
这些研究人员说，患者之间的遗传变异导致不同的药物反应，而且利用多种药物治疗患者群体会提高患者受益于至少一种药物治疗的可能性。这些发现不同于当前针对药物相互作用提出的假设---通常将多种药物治疗获得的益处归功于这些药物之间的协同作用。然而，这些研究人员提醒到，这不应该被解释为降低了药物组合治疗对患者的价值。相反，他们声称在没有完全理解疾病的情形下，药物独立作用代表着一种开发更好的组合治疗策略的强有力方法。比如，重点让患者对至少一种药物作出反应的几率最大化可能支持依次地而不是同时地对患者进行多种药物的治疗，因而降低药物组合在一起时的副作用，从而使得更高的药物剂量发挥疗效并且潜在地降低治疗成本。论文通信作者、哈佛医学院系统药理学教授、哈佛医学院治疗科学项目系统药理学实验室主任PeterSorger说，“我们的研究为重新思考应当如何和为何要联合给药提供一种概念框架。”Sorger补充道，“药物独立作用提供一种更简单的更令人满意的解释，这能够有助医生们更好地使用现存的药物，有助患者产生更少的不良反应，也有助制药公司开发出更好的充分实现精准医疗潜力的药物组合。”这些结果强调了开发鉴定出哪些患者对哪种药物作出最好的反应和让治疗成功的几率最大化的新方法的重要性。论文第一作者、哈佛医学院系统药理学实验室研究员AdamPalmer说，“癌症药物组合治疗的积极结果经常被理解为患者需要两种或两种以上的药物来缩小肿瘤和让这些患者好转，但是我们的分析结果提示着情况往往不是这样。很多患者可能仅对其中的一种药物作出反应，其他的药物可能没有什么作用，但会产生毒副作用。”观念转变药物组合是现代癌症治疗的主要手段，这得到了众多临床试验的支持，这些临床试验表明接受两种或两种以上药物治疗的患者比接受单一药物治疗的患者作出更好的反应。大多数药物组合的设计是基于合理的生物学原理：靶向相同的或互补的分子通路的药物应当能够增强彼此的疗效。这种相加或协同的作用被认为降低肿瘤对药物的耐受性，并且允许使用更低的药物剂量来减轻毒性。由于人类癌症的遗传和分子变异性，人们很难预测一种药物是否对任何一名患者都是有效的。即便在受控的实验室实验中对不同的肿瘤细胞培养物测试过的癌症药物而言，这种不可预测性也是适用的。基于这一点，Palmer和Sorger研究了这种变异性是否导致药物组合的临床疗效。为此，他们重新分析了人体临床试验数据，在这些数据中，对药物组合治疗和单一药物治疗的结果进行了比较。比如，近期利用FDA批准的两种治疗黑色素瘤的免疫治疗药物易普利姆玛（ipilimumab）和纳武单抗（nivolumab）开展的一项III期临床试验发现这两种药物的组合治疗允许一半的患者能够存活超过3个月，同时这些患者的病情未发生恶化。相比之下，一半仅使用易普利姆玛或纳武单抗治疗的患者分别存活了超过3个月和7个月，同时这些患者的病情受到控制。接下来，Palmer和Sorger利用计算模型模拟了如果患者仅接受一种与这些患者的肿瘤更好匹配的药物治疗，那么这些患者如何作出表现。这些研究人员预测到在这种情况下，一半的患者应当存活超过4个月，同时这些患者的病情不会恶化，这个数字几乎反应了实际的临床试验结果。在这些研究人员分析过的大多数临床试验（包括针对卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和转移性黑色素瘤的临床试验）中，这种模式都得到验证，这提示着独立的药物作用能够解释很多药物组合的疗效。大约三分之一的临床试验数据并不匹配他们的模拟结果，这提示着这些数据代表着真正的药物协同相互作用。这些研究人员也分析了一个数据库，在这个数据库中，几十种药物组合治疗和单一药物治疗在上百种移植到动物体内的人肿瘤中进行过测试。他们发现，在这些实验中，药物独立作用解释了药物组合在几乎所有药物和肿瘤类型中的优越性。如果药物存在着协同的相互作用，那么最好的个人化药物组合治疗要比最好的个人化单一药物治疗更加有效。然而，他们的分析结果揭示出最好的单一药物治疗取得的生存期与最好的药物组合治疗在统计学上并无差异性。未来框架在利用接受两种药物组合治疗的患者群体中，一组患者将对其中的一种药物作出反应，一组患者将另外的一种药物作出反应，一组患者对这两种药物都作出反应，一组患者对这两种药物都不作出反应。如果存在药物协同作用的话，那么这仅在一小部分对这两种药物都作出反应的患者中鉴定出，这意味着大多数患者仅受益于药物的独立作用。Palmer说，“我们模拟了独立发挥作用的药物两面下注对患者群体产生的影响，而且我们的模型与这些观察到的数据完全一致。这种分析将对药物组合治疗的思考角度从分子原理转移到概率原理上。即便我们无法预测哪些患者需要哪些药物，这一点也是有用的，这一发现是推动精准医疗的一个强有力的论据。”这种框架也允许研究人员通过评估当不存在协同反应时的药物组合的基准益处来鉴定出真正地发挥协同作用的药物组合和更好地设计临床试验。增强彼此疗效的药物应当超过药物独立作用预测到的益处。Sorger说，“如此多的药物符合这一预期的事实告诉我们真正存在多少更好的药物组合。我们的发现仅强调了我们在单个患者的水平上改进我们对药物作用机制的理解的重要性。”他补充道，“当我们使用药物组合时，我们想要的是更大的成功出击和降低不良反应的几率。我们应当把重点放在如何鉴定出患者对哪些药物作出反应，并将它们与其他的药物分开。”在这项新的研究期间，Palmer和Sorger发现，独立作用的想法并不新鲜，实际上它在几十年前就被提出了。在20世纪50年代和60年代，人们已提出药物组合治疗能够被用来克服肿瘤变异，但是随着科学家们着重协同作用的遗传和分子原理，这种概念已被边缘化了。然而，在当时测试这种想法的数据是不能够获得的。Sorger说，“现代的数据科学有助我们重新发现一种思考药物组合的方法，我们相信这将有助我们开发新的药物和治疗现今的患者。当我们更深入地研究药物组合时，我们意识到我们对药物组合知之甚少。科学的进步要求我们不断地重新评估和改进我们的想法。基本上，基础研究能够有助作出更好的实际解决方案。”
2.RAS基因突变促进肿瘤免疫逃逸RAS是第一个在人类肿瘤中被鉴定出来的致癌基因，近日，来自弗兰西斯克里克研究所和伦敦癌症研究所（ICR）的一项最新研究发现，RAS基因突变不仅可以通过促使肿瘤细胞生长、繁殖和扩散而驱动25%的人类癌症，还可以保护癌细胞免受免疫系统的攻击。
年2月2日在线发表在《Immunity》杂志上题为《OncogenicRASSignalingPromotesTumorImmunoresistancebyStabilizingPD-LmRNA》的这项研究结果表明，突变的RAS基因可以通过升高肿瘤表面PD-L蛋白的表达水平来抑制肿瘤周围的免疫系统。正常情况下，少量的PD-L天然地存在于身体中以阻止免疫系统攻击健康的细胞，但癌细胞却利用这个来保护自己。“了解不同的突变如何保护癌细胞免受免疫系统的攻击，将有助于我们为病人提供更精确有效的治疗方法，”该论文的第一作者MatthewCoelho博士解释说。
研究人员认为，具有致癌效应的Ras信号通路可以上调PD-L的表达。相应的机制包括通过相关蛋白质的调节（TTP）来增加PD-LmRNA的稳定性。
.PD-L作用机理
PD-L，即程序性死亡配体（programmeddeath-ligand），通常在体内只会少量表达，它们的作用是防止免疫系统攻击健康的细胞。但肿瘤细胞也可以通过一个名为检查抑制剂的蛋白来表达PD-L，以此来避免遭受免疫系统的“骚扰”。
2.PD-L调控机理
虽然癌症免疫疗法最近以PD-L为研究目标，试图通过它来揭示癌细胞，但科学家对于PD-L仍然知之甚少。
例如，我们对PD-L的调控机制仍不清楚。如果科学家能更好的理解这些机制，他们也许可以开发出新药，或是可以更好的支持现有的癌症免疫疗法。现阶段，现有的癌症免疫疗法理论上有好的结果但实际上治疗效果仍旧不佳。
“通过调节PD-LmRNA的3’端非翻译区的相关基因，TTP可以实现对PD-L表达的负调控，”MatthewCoelho认为：“Ras的MEK信号下游通路会导致磷酸化，并且该信号通路也可以通过激酶MK2来抑制TTP。”
3.研究为用药开辟新航路
科学家还做了其它研究，例如对具有RAS突变的肿瘤小鼠给予相应的化合物来对抗PD-L表达的Ras信号所带来的影响。实验结果显示，小鼠体内的肿瘤遭受到了免疫系统的攻击，体内肿瘤的生长速度明显减缓。
MatthewCoelho在文中写道：“在人体内，PD-LmRNA的降解可以导致TTP表达的恢复，其结果是可以增强人体的抗肿瘤免疫能力。我们的研究证明了RAS可以驱动细胞内皮PD-L的表达，从而可以改变RAS突变所致的癌症患者体内的免疫耐受表型。”
研究人员通过揭示Ras和PD-L水平之间的因果联系和背后的机制，为使用不同药物联合治疗癌症提供了新的可能。
“了解不同的突变如何‘保护’癌细胞免受免疫系统的影响，将有助于我们为病人提供更精确有效的治疗方法。”MatthewCoelho博士说，“目前PD-L蛋白的抗体正在进行初步的临床试验，对五个肺癌患者进行了相应的治疗，就目前来看，试验结果令人期待。现阶段，医生可以通过检测PD-L的水平来帮助确定哪些患者对PD-L蛋白抗体的反应最好，然后可以接受相应的治疗。”
要使针对PD-L的癌症免疫疗法起作用，首先，我们需要降低癌症患者癌细胞PD-L的免疫抑制作用。其次，让癌细胞产生相应的抗原。
免疫系统只能识别并攻击产生“抗原”的癌细胞，这些抗原是免疫细胞能与之结合的分子，所以抗原对于免疫系统而言，至关重要。但是目前临床难以对癌细胞表面的抗原进行测定，所以现阶段PD-L是决定这种免疫治疗是否会起作用的关键。因此，弄清是什么导致了癌症细胞中PD-L的生成是非常重要的。
“我们的研究强调了RAS基因在癌症不同阶段的基本作用，”弗兰西斯克里克研究所的组长JulianDownward教授解释说，“科学家们早就发现RAS基因在启动四分之一的人类癌症中起了关键作用，可导致癌细胞生长、繁殖和扩散，此次我们发现它还有助于保护癌细胞免受免疫系统的攻击，导致肿瘤更难以治疗。了解这背后的机制将有助于我们开发更好的治疗方法，譬如利用能破坏癌症防御能力的药物来提高免疫治疗的效果。”
3.唯一可部分抑制“癌中之王”的机制！靶向表观遗传因子显奇效！2月日，研究人员《JournalofCellBiology》上发表了该项研究成果，文章标题为“SUVH2IsanEpigeneticRegulatorofEpithelial/MesenchymalStatesinPancreaticCancer”（“SUVH2是影响胰腺癌上皮/间充质状态的表观遗传调节因子”）。文章指出，靶向SUVH2或许可以顺利破坏胰腺癌细胞，这也许是目前对“癌中之王”仅有的能有部分疗效的疗法。
绝大多数癌症起源于上皮组织，正常的上皮细胞通常紧密堆积，连接成片。然而，随着癌症的发展，许多肿瘤细胞失去了上皮特征，并转变为间充质状态，在这种状态下，它们极易从与邻近细胞脱离，活动性增强，更易侵入其他组织，从而形成继发性肿瘤。间充质肿瘤细胞对化疗药物的抵抗力也高于上皮细胞，而且许多间充质肿瘤细胞似乎具有干细胞样特性，因而可以驱动肿瘤生长。
鉴于肿瘤细胞的这些特性，研究人员开发出可以逆转肿瘤中的上皮-间质转变的新治疗方法。也许，这种方法对胰腺癌的治疗具有更深远的作用。因为胰腺癌被称为“癌中之王”，现有的化疗甚至免疫疗法都收效甚微。
Genentech癌症免疫学的副主席、资深作者IraMellman博士解释说：“用上皮诱导剂作用于胰腺癌不仅可以减少侵袭和转移，限制其干细胞样行为，还可能增加其对现有癌症药物的反应。”
Mellman及其同事（包括该文章的第一作者ManuelViotti在内）筛选了种不同的表观遗传调节因子，发现SUVH2水平降低会导致实验室中生长的间充质胰腺细胞重新获得上皮细胞的特征。
《JournalofCellBiology》上的文章写道：“我们发现组蛋白甲基转移酶SUVH2（KMT5C）有利于维持并促进胰腺癌细胞系的间充质特性。SUVH2可通过抑制性标志--H4K20me3，沉默维持上皮状态的几个关键驱动因素，降低其含量可以引发分子和功能水平上间充质到上皮的转变，还可以使细胞表现出“干性”减少和药物敏感性增加。
Viotti指出，这些上皮特征的获得足以减少细胞侵袭和运动，并可增加肿瘤细胞对吉西他滨和5-氟尿嘧啶的敏感性，而且细胞似乎也失去了像干细胞一样驱动肿瘤生长的能力。相反，当研究人员提高SUVH2水平时，上皮样胰腺癌细胞转化为间充质样状态。
文章继续指出，人胰腺癌活检的分析结果与这些发现相符合，高水平的SUVH2与渐进性浸润癌的上皮特征的丧失相关。Genentech科学家们研究了人类胰腺癌样本，发现在健康的胰腺区域中SUVH2水平低，在肿瘤发生的早期阶段略有升高，而在晚期侵入部分的肿瘤已经失去了上皮特征。
Genentech小组认为，他们的数据可以表明，SUVH2是控制上皮/间充质状态上游表观遗传调节因子，而且SUVH2属于且组蛋白修饰酶，相对容易靶向特定的抑制药物分子。尽管如此，Mellman及其同事警告说，将间充质肿瘤细胞转化为上皮细胞是否真有益于癌症患者，目前尚未有定论。
4.《自然》子刊：新型RNA纳米技术在癌症治疗领域现曙光2月日，最新发表于NatureNanotechnology杂志上的一项研究中，来自美国的一个科学家小组小组带来了纳米技术领域的一项突破成果。研究称，将抗体样（antibody-like）RNA纳米粒子嵌附到微囊泡（microvesicle）中能够特异性地递送有效的RNA疗法到癌细胞中。
使用siRNA（smallinterferingRNA）和RNA干扰技术的疗法正在改变癌症治疗，但由于一直没有办法将这类药物直接输送到人体内的癌细胞中，因此，评估这些药物的临床试验一个接一个地失败了。此外，即使这些药物能到达并进入癌细胞，但它们容易被困在称为核内体（endosome）的细胞内部囊泡中，导致疗效降低，甚至失效。
攻克难题
在这项新研究中，论文的通讯作者、俄亥俄州立大学首席讲座教授、深圳宣泽生物全球首席科学顾问郭培宣教授团队解决了两个主要的问题：）将治疗剂通过囊泡（vesicles）靶向递送至肿瘤细胞中；2）在包含治疗剂的囊泡进入癌细胞后，使其能够躲过核内体的“捕获”。
具体来说，研究中，郭教授和他的同事们设计出了一种携带抗体样RNA分子的胞外囊泡（extracellularmicrovesicles）。这类抗体样RNA分子被称为适配体（aptamer），可与癌细胞过表达的表面标志物相结合：
）为了抑制前列腺癌，囊泡被设计成与前列腺特异性膜抗原（prostate-specificmembraneantigen，PSMA）特异性结合；
2）为了抑制乳腺癌，囊泡被设计为与表皮生长因子受体(EGFR)特异性结合；
3）为了抑制人类来源的结肠直肠癌移植，囊泡被设计成特异性结合叶酸受体。
此外，所有的囊泡都载有用于下调survivin基因的siRNA。该基因抑制了细胞凋亡，并在多种癌症类型中过表达。
关键结果
最终，科学家们得到了以下3点关键发现：
第一，靶向PSMA的囊泡在动物模型中完全抑制了前列腺癌生长，并没有被观察到毒性作用；
第二，靶向EGFR的囊泡在动物模型中有效抑制了乳腺癌生长；
第三，靶向叶酸受体的囊泡在动物模型中显著抑制了移植自结肠癌患者的肿瘤生长。
未来前景
对于这项成果，郭培宣教授表示：“总体而言，我们的研究表明RNA纳米技术可以用于设计天然的胞外囊泡，使之特异性地将siRNA递送至癌细胞中。”
目前，研究者们正在努力将这一技术转化为临床使用。此外，科学家们认为，该研究有望促进siRNA、microRNA和其他RNA干扰技术用于新一代抗癌药物的开发。
5.新成果！Nature子刊：“发光”的纳米颗粒“追踪”癌转移“借助发光的纳米颗粒，检测微小的肿瘤并追踪它们的扩散情况。”——2月2日，《NatureBiomedicalEngineering》期刊于在线发表一篇文章揭示了这一最新研究成果，有望助力早期癌症检测和更精准的抗癌治疗，从而改善患者的生存时间和质量。
“我们一直希望，可以实时追踪癌症的发展。”文章作者、罗格斯大学生物医学工程教授PrabhasV.Moghe表示，“现在，我们有机会实现疾病的早期诊断。”
“追踪”癌症微转移
癌症手术治疗的致命弱点是微转移（micrometastases），即常规病理学方法不能检测到的癌症转移，通常指单个或者微小的肿瘤细胞团，多隐匿在原发灶以外的位置。而且，大多数影像学方法无法检测到微小的病变。
PrabhasV.Moghe团队希望改变现状，他们开发出能够发出短波红外线的纳米探针，通过静脉注射进入体内，用于检测小鼠体内残留的微小肿瘤。这些微型探针可以伴随血液在体内循环，因而可以在多个器官中追踪肿瘤转移。
“发光”的纳米探针能够实时“追踪”人类乳腺癌细胞在小鼠中转移的细节。图中，探针检测到癌细胞已经扩散至肾上腺和大腿骨部位。（图片来源：Moghe/RutgersUniversityNewBrunswick）
2比MRI更快更好
纳米探针检测小鼠肾上腺和骨骼中肿瘤微转移的速度明显快于传统的核磁共振成像（MRI）以及其他的癌症监测技术。
文章作者、生物医学工程系的助理教授VidyaGanapathy认为，这一新技术可以提前数月检测到癌症的存在和转移。“癌细胞能够在身体内不同的缝隙中生长，而探针会‘追踪’这些细胞，无论它们转移到何处。”她强调道。
3检测超00种癌症
据悉，新型的纳米探针技术可以检测00多种癌症，包括对多个器官的病灶进行实时检测，能够更精准的实现预防和预后，例如明确癌症的发展阶段。
研究团队预估它有望在5年内应用于临床。未来，纳米探针可以广泛应用于所有外科手术中，负责标记手术计划摘除的组织。此外，还可以追踪免疫疗法的有效性，包括刺激免疫细胞对抗癌细胞。
6.JCI：突破！科学家有望开发出治疗恶性前列腺癌的个体化靶向疗法！最近，一项刊登在国际杂志JournalofClinicalInvestigation上题为DifferentialimpactofRBstatusonE2Freprogramminginhumancancer的研究报告中，来自托马斯杰斐逊大学（ThomasJeffersonUniversity）等多个机构的研究人员通过研究深入理解了诱发恶性前列腺癌的遗传机制，相关研究或为后期研究人员开发治疗恶性前列腺癌的新型疗法提供了一定希望和基础。
图片来源：ChristopherMcNair,ThomasJeffersonUniversity
视网膜母细胞瘤（RB）易感基因是科学家在癌症研究中发现的第一个“守卫基因”（gatekeepergene），当该基因被移除或损伤时就会诱发癌症；多年以来，科学家们发现了多种方法来通过实验移除RB基因从而对其进行研究，但研究人员目前并不清楚RB基因的缺失如何使得癌症变得更加恶性。通过对患者样本进行研究，研究者阐明了移除一种类型的RB基因如何诱发大规模的遗传改变，从而使得癌症对疗法变得耐受以及更容易扩散。
医学博士KarenKnudsen表示，RB的缺失会引发基因表达发生主要的程序重排，从而诱导多种通路促进致死性疾病的发生，本文研究中我们首次鉴别出的RB基因缺失后引发的分子后果，同时也阐明了RB缺失诱发的转录重布的临床相关性。研究者ChristopherMcNair博士等人通过研究对来自恶性致死性阶段前列腺癌患者的肿瘤样本及无细胞DNA样本进行分析，尽管目前有多种方法能从细胞器中移除RB基因，但研究者发现，促进RB完全缺失而不是失活或许也和恶性疾病相关的基因网络发生改变存在一定关联；让研究人员吃惊的是，RB缺失的促癌程序与细胞周期控制基因并不相同，尽管RB能够对细胞周期进行很好地控制。
本文研究结果对于科学家们后期开发治疗恶性前列腺癌的新型疗法具有重要意义；首先研究人员能利用无细胞的DNA样本来追踪前列腺癌患者样本中RB基因的状态（液体活检技术），同时这种方法也能促进研究者对患者肿瘤的分析，并且根据患者机体不同的癌症亚型来制定最合适的疗法。
目前研究人员正在费城进行多项临床试验来确定RB状态对患者病情的影响，从而就为后期开发更加精准的癌症个体化疗法提供新的希望。最后研究者WilliamKevinKelly说道，并不像乳腺癌，目前所有前列腺癌的治疗方法都是相同的，目前研究人员正在进行大量临床试验，当然目前研究结果也表明，RB的状态或许能作为一种方法来对患者进行细化分类从而使得每一位患者都能够接受最佳有效的疗法。
7.惊人发现！Cell子刊：这种免疫细胞竟是肺癌“帮凶”肺癌是对人类健康和生命威胁最大的恶性肿瘤。与传统的手术、放疗、化疗不同，目前，革命性的免疫疗法已成为治疗肺癌最有前途的方法之一。在过去的20年里，免疫疗法很大程度上是基于免疫细胞浸润到肺肿瘤中的程度，这已经成为了患者总体预后的一个主要预测因子。
然而，问题是，肺肿瘤会适应“浸润免疫细胞”的攻击，并找到方法来逃避它们。表达于癌细胞表面的PD-L分子就是肿瘤逃避免疫细胞攻击的重要帮手之一。PD-L分子会与T细胞表面的PD-分子相结合，从而触发一系列的生物学反应，关闭T细胞的攻击机制，使它们对肿瘤“无害”。
为了解决这一问题，科学家们开发出了阻断PD-L与PD-相互作用的抗体药物，使得T细胞恢复了攻击癌细胞的功能。然而，这对于治疗肺癌来说还是不够的。来自瑞士洛桑联邦理工学院（EPFL）的科学家们认为，我们需要更加全面的了解在肺癌中激活的免疫环路（immunecircuit），这将帮助优化当前免疫疗法的疗效。
2月2日，最新发表在CellReports上题为的这项研究中，EPFL的EtienneMeylan教授实验室利用肺癌小鼠模型发现，肺肿瘤实际上可以得到一种被称为“中性粒细胞”（neutrophils，通常是感染、过敏反应和哮喘的第一道防线）的免疫细胞的帮助。
研究中，科学家们采用了所谓的“中性粒细胞消耗”（neutrophildepletion）。该方法是用于研究当中性粒细胞数量减少时，肿瘤内会发生什么。
图片来源：CellReports
令人惊讶的是，他们发现，减少中性粒细胞对肺肿瘤的免疫环境造成了影响重大的重建（re-modeling），T细胞开始“涌进”肿瘤中。这意味着，中性粒细胞确实帮助肿瘤更好地躲避T细胞的攻击。相反，减少中性粒细胞使得肿瘤对抗PD-免疫疗法变得敏感。
2恶性循环
不过，Meylan教授说：“由于中性粒细胞在抵抗病原体方面非常重要，因此‘中性粒细胞消耗’不太可能在临床中被使用。鉴于此，我们必须集中精力去调查究竟中性粒细胞是如何促进肺肿瘤发展的。这可能会带来阻断中性粒细胞这种‘促肿瘤功能’的药物。”
Neutrophilsinsidelungadenocarcinomatumors.Ontheleft,neutrophilsinsideamousetumorarestainedbrown;ontheright,neutrophilsinsideahumantumorarestainedred.Credit:E.Meylan/EPFL
研究中，科学家们发现，中性粒细胞的存在导致了肿瘤血管功能的改变。这些改变触发了缺氧（hypoxia），并导致肿瘤细胞产生一种叫做“Snail”的蛋白质。这一点很重要，因为，Snail可以帮助癌细胞抵抗药物，同时促进肿瘤复发和转移，是众所周知的。
他们还发现，Snail会反过来增加了蛋白质Cxcl2的分泌，进而增加了中性粒细胞的浸润。作者们将中性粒细胞与Snail之间的这种相互促进关系描述为“恶性循环”。这种循环最终维持了支持肿瘤生长的微环境。
3应用前景
Meylan教授说：“癌症免疫疗法已成为肺癌患者的新选择（美国FDA已批准了3个PD-/PD-L抗体用于治疗非小细胞肺癌），但是在多达三分之二的患者中，肺肿瘤并不能响应免疫疗法。我们的工作为这种大部分患者的不响应现象提供了一种解释。我们相信，找到打破中性粒细胞与肿瘤细胞之间恶性关联的方法有望阻碍肿瘤生长，增加能够响应免疫疗法的患者比例。”
8.CancerCell重要发现：脂质合成或可促进肝癌进展脂质是最理想的能量来源和重要的细胞成分，近日，来自瑞士巴塞尔大学和日内瓦大学的研究人员通过研究发现，蛋白mTOR或能刺激肝脏肿瘤中脂质的产生，从而满足癌细胞对营养代谢和能量的需求，此外研究人员还在肝癌患者中发现了这种机制，相关研究结果近日以题为mTORC2PromotesTumorigenesisviaLipidSynthesis的文章刊登在了国际杂志CancerCell上。
在瑞士每年大约有人会被诊断为肝癌，在过去20年里恶性及进行性的肝细胞癌的发生率翻了一番，尤其是在发达国家中；一种可能性的原因就是人群肥胖和糖尿病发生率的增加；本文中来自多个研究机构的研究人员通过联合研究深入解读了肝癌的发生及疾病进展的机制；通过对小鼠模型和患者的组织样本进行研究，研究人员发现，生长调节子mTOR蛋白或能促进脂质的合成及肿瘤形成，肝脏中脂肪酸和脂质的积累是诱发肝细胞癌的主要原因。
研究者YakirGuri解释道，从某种意义上来讲，肝脏就是我们机体的厨房，其会储存并且再循环营养物质，产生激素前体物，并通过消除一些有害物质（药物和酒精）来为机体解毒；过度的酒精摄入、肥胖、糖尿病、缺乏锻炼等不良生活方式都会损伤肝脏健康；第一个无症状的肝脏综合征就是“脂肪肝”，其会引发肝脏炎症，最终就会进展成为肝细胞癌，恶性以及不断增殖的肝癌细胞就会破坏周围的健康肝细胞，从而诱发肝衰竭。
最初研究人员在小鼠模型中调查了肝癌的进展，随后研究者对小鼠肝脏细胞中的mTOR进行了持续性地激活，Guri说道，我们都知道，mTOR参与了肿瘤的发生，而且其能够控制细胞生长；然而以肝细胞癌为例，我们并不清楚到底是哪些下游代谢和信号通路会受到影响；研究者发现，mTORC2—mTOR能够形成mTORC和mTORC2两种蛋白复合体，从而促进脂肪酸和特殊脂质的合成。很多人并不会意识到其机体中包含有比基因更多的脂质，研究者推测，机体中或许含有成千上万种不同类型的脂质分子。
在肝脏细胞中，mTORC2能够刺激对细胞生长非常重要的两类脂质产生，即鞘脂类和心磷脂质类，鞘脂类是细胞膜的结构组分，其必须在快速增殖的细胞中持续产生，而心磷脂类则位于细胞的线粒体中，其主要参与能量产生。通过增强心磷脂的产生，对于能量“饥渴”的肿瘤细胞就会确保能量的供应；而且癌细胞也依赖于脂肪酸和脂质的产生，如果关闭这种脂质制造开关就会阻断肿瘤的生长。
对肝细胞癌患者机体的组织样本进行分析后，研究人员证实了在小鼠模型中的研究发现，即能促进脂肪酸和脂质合成的mTORC2及其信号通路在癌症患者的肿瘤样本中也处于激活状态，而这种蛋白复合体在良性脂肪肝向恶性肝细胞癌的进展过程中扮演着关键角色。本文研究或为后期研究人员开发潜在的肝癌治疗及干预措施提供了新的思路，而且靶向性脂质产生的抑制剂或许能够有效抑制肿瘤的进展。
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