本文原载于《中华临床感染病杂志》年第2期
急性肝衰竭(Acuteliverfailure，ALF)是一类高病死率的临床综合征，近年来随着内科治疗和ICU监护的进展，病死率有所降低，但不进行肝移植的话，病死率仍在60%以上[1]。人工肝支持系统(ALSS)是可替代肝脏功能的体外人工装置，用以支持患者生存，等待自体肝细胞再生或桥接至肝移植。基于年Uchino和Matsushita[2]提出的基本分类，人工肝支持系统可分为非生物型(Ⅰ型)、中间型(Ⅱ型)、生物型(Ⅲ型)和混合型(Ⅳ型)。
20多年来，随着肝衰竭病理生理学和临床研究的不断深入以及血液净化技术的进展，人工肝治疗模式亦发生了极大的变化。迄今生物型人工肝尚处于临床试验或动物试验阶段[3,4]，早期的间歇血液透析(IHD)和血液灌流(HP)已被摒弃，我国曾广为应用的血浆置换(PE)，因血浆来源短缺及潜在的不良反应，应用亦受到限制。一些新型的杂合血液净化技术不断涌现[4,5]，如欧洲应用的分子吸附再循环系统(MARS)和Prometheus系统(又称"成份血浆分离吸附"，FPSA)[5,6]；日本首推的血浆滤过透析(PDF)[7]；我国的李氏ALSS[8]、高容量PDF、连续血浆滤过吸附(CPFA)及重复白蛋白透析(RPAD)等[5]。然而，ALSS对肝衰竭患者最终病死率的影响尚缺乏循证医学的证据[9,10]，美国HepatAssist生物人工肝的III临床试验(例)[11],欧洲Prometheus治疗慢加急性肝衰竭(ACLF)的HELIOS试验(例)[12]，欧洲MARS治疗ACLF的RELIEF研究(例)[13]，以及法国MARS治疗ALF的FULMAR研究(例)[14]，治疗组与对照相比均未获得阳性结果。年Larsen等[15]报道了一项丹麦、英国和芬兰联合进行高容量血浆置换(HVP)的多中心随机对照开放试验(例)，结果显示HVP组较对照组的整体住院存活率显著提高(68.7%vs.47.8%，P0.01)。这是迄今为止唯一一项有阳性结果的临床试验。在精准医学下，肝衰竭的人工肝治疗首先要达到个体化治疗的初始目标，主要着眼于纠正肝衰竭导致的病理生理紊乱、逆转可能引起患者死亡的肝外器官功能障碍[2,3,4,5]。因此，人工肝个体化选择需针对肝衰竭的类型、代谢紊乱的特点以及肝外受累的脏器，选择相应的治疗模式。
1 根据肝衰竭的类型
肝衰竭主要分为ALF和ACLF两型。欧洲进行的几项大规模人工肝临床试验均是以ACLF或ALF为对象进行的。ALF患者以前不存在肝病，基于肝脏强大的再生潜力，如能痊愈，肝功能可恢复至肝衰竭前的状态，在人工肝治疗中该组患者可能获益最大[2]。ALF一经诊断，应立即开始治疗，而且需要高强度、小间隔的连续治疗[16]。ACLF比ALF更常见，并且通常发生在肝硬化代偿期，因触发事件肝功能急性恶化，以并发器官衰竭和高病死率为特征[17]。人工肝治疗ACLF的目的是在急性失代偿期支持肝功能，直到肝功能恢复至基线和/或进行肝移植。在药物治疗无应答时，开始ALSS治疗。治疗的模式和力度需灵活掌握，对于凝血功能严重障碍的患者，PE不可或缺；当国际标准化比值(INR)2.3，PLT60×/L时，应采用间断模式，治疗之间应有间歇日[16]。
2 根据肝衰竭代谢特点
肝衰竭代谢障碍引起的病理生理功能紊乱主要体现在内源性和外源性毒素在血液和组织中蓄积导致的肝性脑病、黄疸以及凝血因子合成不足导致的低凝血症。
2.1 肝性脑病
循环中神经毒素升高在肝昏迷中起重要作用，其中包括氨、芳香族氨基酸、游离脂肪酸、酚类和硫醇等。ALF以肝性脑病为主要特征，过去曾将以肝性脑病为主的ALF称为暴发性肝衰竭(FHF)。HD、血液滤过(HF)和HP曾是早期用于ALF的解毒手段，自从中空纤维膜血浆分离器问世后，使血浆灌流(PP)成为可能。从而避免了HP的不良反应[18]。目前在急性肝性脑病的治疗中，多采用PP中性树脂吸附的方法。HVP具有降低FHF/ALF患者肝性脑病严重度的作用。HVP可增加脑灌流压、脑血流和脑的氧代谢率，推测与血浆神经抑制因子被清除有关[19,20]。HVP期间的数据提示，动脉血氨降低，肝内尿素合成以及肌肉组织谷氨酰胺合成增加[21]。
2.2 黄疸
ALF早期血清TBil可≤μmol/L(或10mg/dL)，但每日上升幅度较快，17.1μmol/L(或1mg/dL)，恢复期常并发严重的淤胆[18]。ACLF起病以黄疸为主要表现，血清TBil水平以及治疗后的变化趋势均是独立死亡的预测因子[22,23]。存活者经过几次治疗，TBil即呈持续性降低，死亡者TBil虽然在治疗后降低，但迅速反弹，对进一步治疗应答不佳。胆红素血症的干预指征为TBil(～)μmol/L，且连续上升3d。终止治疗指征为TBilμmol/L，且连续3d不再上升。阴离子树脂可特异性吸附胆红素，PP阴离子树脂吸附专用于高胆红素血症的治疗[24]。对凝血功能低下者应联合或改用PE治疗。
2.3 凝血功能障碍
PE在清除假性神经递质和胆红素等蛋白结合毒素的同时，尚能补充大量凝血因子，纠正低凝血症[2,5]。PTA26%是PE治疗的绝对指征，有出血并发症的患者治疗后PTA应40%，无出血倾向的患者治疗后PTA应30%[25]。常规PE的治疗剂量为患者个体化的血浆容量，HVP的目标置换量为患者的全血容量[18,20,26]。
基于肝衰竭"自家中毒"的毒素学说[27]，肝衰竭毒素既有蛋白结合毒素又有水溶性毒素，旨在解毒的肝脏支持应对上述毒素进行全面净化，故目前更趋向于采用杂合治疗模式[5]，如白蛋白透析系统、PDF和PE＋CHDF(连续血液透析滤过)等，后两者更具有肝脏合成代谢支持功能。
3 脏器功能支持
ALF可伴有迅速进展的MOF[28]，其中以脑水肿、颅内高压为主[1]。ACLF较高的短期病死率与脏器衰竭的数目相关[17]，故人工肝除了需要替代复杂的肝脏代谢功能之外，尚需逆转导致患者死亡的多脏器功能障碍(MODS)[5]。
3.1 脑水肿
ALF脑水肿与肝性脑病的严重程度有关[29]，Ⅰ～Ⅱ°肝性脑病很少发生脑水肿；Ⅲ°肝性脑病脑水肿的风险增至26～36%；Ⅳ°肝昏迷脑水肿发生率达66～76%或更多。在治疗失败的患者中，脑水肿是一个重要的参与因素[30]，活性炭HP无脱水作用，但早期进行HP可减少脑水肿的发生率[31]。HD虽能脱水，但可引起颅内压剧烈变化，尤其是在治疗的第1小时内。HD治疗失败的FHF患者中81%存在脑水肿[32]。PE和HD一样，易引起低血浆胶体渗透压，加剧间质水肿，从而引起脑水肿、肺水肿等严重并发症[25,33]。因此，有脑水肿风险的ALF患者应使用CRRT[32,34]。在CHDF治疗中，肝性脑病的程度越严重，治疗的剂量越应增加[25]。
3.2 肾功能衰竭
ALF，尤其是ACLF可伴发肾功能不全或肾衰竭[1]，损害的形式可表现为急性肾损伤(AKI)或I型肝肾综合征(HRS)；或在原有的2型HRS的基础上合并AKI或转化为I型HRS[35]。IHD是经典的肾脏替代疗法(RRT)，治疗FHF合并肾衰竭的存活率极低(12%)，治疗肝硬化合并肾衰竭则无一例存活[36]。大多数患者在治疗期间死亡，常合并动脉低血压、凝血功能障碍和消化道出血等严重不良反应[37,38]。年美国肝病学会(AASLD)的指南建议，HRS需要透析治疗时，推荐使用连续的而不是间歇的方式[39]。RRT可提高严重AKI的短期生存率，有助于急性可逆性失代偿患者的治疗或桥接患者至肝移植；但从目前的研究来看，HRS时AKI治疗的RRT模式选择尚无基于证据的指导意见[40,41]，但血流动力学不稳定的患者CRRT可能优于IHD[41]。MARS和Prometheus系统的疗效也尚未明确[41,42]。
3.3 MODS
ALF和ACLF均存在"脓毒症样免疫麻痹"，在全身炎症反应进展为MODS和免疫功能麻痹等方面具有与脓毒症类似的特征[43,44]。ACLF的发生是促炎和抗炎过程失衡的最坏结局[45]。初始的细胞因子风暴引起体循环和微循环显著改变，最终形成MOF[46]。因此ALSS必须是多功能的，包括非选择性清除细胞因子等炎性介质，恢复免疫细胞的反应性，进行多脏器支持治疗，或许还有促进肝脏再生的潜力[2,5,40]。然而，细胞因子毒性和动力学说与患者预后和生存率改善之间尚存在巨大差距[47]。因此，目前不再单纯基于血浆炎症介质清除率等瞬时改变，而注重对血流动力学的改善以及对器官的功能影响。在FHF或ACLF中，CRRT对血流动力学不稳定、或有颅内压增高的患者可能有利[41]。MARS、Prometheus以及PE＋CHDF等体外肝脏支持系统均有稳定血流动力学、降低颅内压和RRT等多脏器支持作用[4,5,6,48,49,50]。有少数研究证实，HVP可增加平均动脉压、改善体循环血管阻力指数及心排量等参数，减少升压药需求等稳定血流动力学的作用，据推测与血管活性因子被清除有关[51,52]。
4 杂合人工肝
目前常用的杂合人工肝模式有MARS、Prometheus系统和PE＋CHDF。
4.1 MARS
MARS是基于白蛋白透析(AD)建立的治疗系统。AD系在透析液中加入白蛋白，利用其空位优势跨膜与血浆白蛋白竞争结合毒素，在清除水溶性毒素的同时达到清除亲脂性毒素的目的。MARS由血液、白蛋白和透析液三个循环所组成，20%白蛋白溶液mL经主透析器外腔、低流量透析器内腔、活性炭柱和阴离子树脂柱形成闭路循环。治疗时，白蛋白透析液中的水溶性毒素流经低通量透析器时被清除，白蛋白结合毒素在流经活性炭柱和阴离子树脂柱时被吸附清除。白蛋白透析液在线净化重复循环，直到吸附柱饱和为止，治疗过程约持续6～8h[2,3,4,5,6]。已有多个小规模前瞻性随机对照研究(RCT)证实MARS可降低TBil水平，降低颅内压、减轻肝性脑病程度，改善HRS，提高MAP、降低门脉压、改善血流动力学，对ACLF患者的治疗具有短期益处。RIFLE研究是迄今为止MARS最大的前瞻性RCT[13]，共例ACLF患者入选，MARS组与标准内科治疗(SMT)组28d病死率分别为40.8%和40.0%，并未显示出生存率的优势。FULMAR研究是对ALF的一项大型RCT[14]，例患者有66例进行肝移植，患者至肝移植的中位数时间为16.2h，6个月生存率MARS组为86.9%，常规治疗组为76.6%(P0.05)。肝脏支持的时间过短可能影响疗效的评价。
4.2 Prometheus
Prometheus是HP和HD两个回路串接组成的杂合治疗模式[5]。HP为血浆双重吸附(中性树脂吸附和阴离子胆红素吸附)[5]。Prometheus是基于血浆蛋白直接吸附和血液高通量透析，MARS是基于白蛋白间接吸附和间接低流量透析，故Prometheus较MARS能更有效地清除白蛋白结合毒素和水溶性物质。Prometheus与MARS的随机交叉对照试验显示，Prometheus对TBil、DBil、IBil的清除显著优于MARS；对TBA、血氨和BUN的清除与MARS相似；维持血清白蛋白浓度、改善血流动力学作用不及MARS[7]，这与MARS能清除某些血管活性物质有关[53]。另有对照试验表明，除了TBA外，Prometheus对TBil、尿素氮和肌酐等绝大多数毒素清除率均显著高于MARS[54]。一些非对照的临床研究提示，Prometheus可显著改善ALF和ACLF患者的临床生化指标，降低ALF患者的颅内压，桥接患者至肝移植[5,6]。Prometheus治疗总体安全，治疗初始可发生MAP一过性降低[53]，个别病例可出现凝血功能障碍或管路凝血[5,6]。欧洲曾进行一项FPSA对ACLF生存率研究的大型前瞻性RCT(HELIOS试验)[12]，FPSA组77例，单纯SMT组68例。FPSA组与SMT组相比较，28d生存率分别为66%和63%(P＝0.70)；90d生存分别为47%和38%(P＝0.36)。无论是否进行肝移植，FPSA均不能提高ACLF患者的生存率。
4.3 PE与CHDF联合治疗
PE＋CHDF有并列治疗、串接治疗和序贯治疗三种模式[5]。序贯治疗简便易行，应用一台机器，先做PE，再做CHDF(6～8h)。目前国内多采用序贯治疗的模式。
PDF系运用CHDF后稀释模式，将滤器更换为血浆成分分离器，在透析溶质的对流弥散过程中，会有大量血浆区的白蛋白滤出，即清除了白蛋白结合毒素。丢失的血浆白蛋白部分用新鲜冰冻血浆(FFP)从后稀释液中补充，这就用一支滤器同时完成了PE和HDF[5]。
PDF是日本在年首先开展的，采用蛋白筛选系数0.26的滤器(EC-2A)，血流速mL/min，透析液和置换液流量均为mL/h，置换液中碳酸盐平衡液mL/h，FFPmL＋25%白蛋白溶液60mL，mL/h，治疗持续8h。PDF除个案报告外，年日本进行了一项PDF治疗ALF的多中心研究[8]，21例ALF和ACLF患者，共进行了次PDF治疗。治疗后TBil、IL-18和胱抑素C水平显著降低，28d和90d生存率分别为70.0%和16.7%。
年作者报告了应用不同孔径滤器进行高流量PDF的临床研究[55]，采用蛋白筛选系数为0.26(EC-2A)、0.66(EC-3A)和0.76(EC-4A)三种不同型号的血浆成份分离器，透析液流量为mL/h，置换液为FFPmL，mL/h，治疗持续6h。结果示各组TBil的降幅均在36%以上，肌酐和血氨降幅分别为30%和60%，优于低流量PDF。虽然滤器膜孔径越大，白蛋白结合毒素的清除效率越高，但EC-4A会造成白蛋白过多丢失，有组织水肿、甚至脑水肿的风险。从疗效及安全性综合考虑，宜选用EC-3A蛋白分离器。EC-2A分离器白蛋白滤过丢失少于置换液补充，故适于合并HRS、脑水肿患者的延长时间(12h)治疗。
6 个体化选择的路径
目前ALSS对肝衰竭患者生存率的影响，尚未获得循证医学的最终证实。这是因为肝衰竭患者病情极其危重和极不稳定，运用大规模RCT进行评价非常困难。遵循精准医学的理念，人工肝治疗需回归肝衰竭的病理生理学，基于患者个体代谢紊乱和脏器衰竭的特征，针对性地选择适宜的治疗模式，将对肝衰竭患者的临床状态、疾病病程和最终转归产生正面影响。在此，作者提出人工肝个体化选择的路线图(图1)供临床参考。
利益冲突
利益冲突 无
参考文献
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