KRAS突变是东西方晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者最常见的驱动基因之一，然而，很长一段时间内，全球范围内并没有针对KRAS突变的靶向药物获批上市，巨大的临床需求亟待满足。基于CodeBreaK临床研究数据，年5月29日，针对KRAS突变的首个靶向药物Sotorasib（AMG）终于获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，中国患者亦可在海南博鳌乐城医疗先行区合法使用。本期病例分享，医院的蒙燕教授将带来一例术后复发合并肝脏、小肠转移的KRASG12C突变肺腺癌患者。该患者一线免疫治疗进展后应用Sotorasib二线治疗获得部分缓解（PR），肿瘤体积缩小34.2%。同时，我们特邀该病例的当地治疗医医院肿瘤科的王雷教授进行精彩点评。
蒙燕医院肿瘤内二科消化组组长主治医师中国抗癌协会肿瘤营养专业委员会营养科普学组委员《健康中国》—肿瘤健康计划之“肿瘤免疫诊疗规范化培训基层行”项目基层培训基地专家导师海南省肿瘤防治协会结直肠肿瘤专业委员会秘书长海南省抗癌协会胃肠道间质瘤和神经内分泌肿瘤专业委员会常委海南省抗癌协会肿瘤分子靶向与免疫专业委员会常委海南省肿瘤防治协会胃癌与腹膜肿瘤专业委员会常委海南省医学会肿瘤学专业委员会第五届委员会青委海南省医学会肿瘤学专业委员会第五届委员会肿瘤内科学组组员海南省抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会委员中华慈善总会爱必妥、格列卫、爱优特、可瑞达援助项目注册医生，擅长消化道肿瘤的内科诊治及博鳌乐城先行区临床急需进口药品使用的患者管理
王雷年获复旦大学医学博士学位年于复旦大学药理研究中心开始从事表观遗传学与肿瘤及神经系统疾病的机制的研究主持国家自然科学基金1项，获省部级奖励一项（第一获奖人）通讯作者、第一作者/共同第一作者发表SCI论文8篇，以第一发明人申请专利3项熟练掌握呼吸及消化道疾病，特别是肺癌的临床诊治年获上海市优秀青年医师
病例分享
手术及术后辅助化疗4周期
患者为60岁男性，于年11月6日接受“胸腔镜下右上肺叶切除术”，术后病理提示为浸润性腺癌，分期pT1bN0M0，ⅠA期，基因检测结果为KRAS第2外显子突变。年12月~年2月，患者行术后“培美曲塞+卡铂”辅助化疗4周期，此后定期复查。
术后复发合并肝脏、小肠转移
年7月，患者因“反复发热1月，腹痛数天”就诊，复查提示肝脏多发转移瘤，进一步穿刺活检，结果显示（肝）转移性低分化腺癌。年7月27日，采用PCR（ARMS）法再次进行基因检测，为KRASCodon-12p.Gly12Cys突变型。年7月28日，患者因不全性肠梗阻接受“腹腔镜探查术+小肠肿瘤切除术”，术后病理提示（小肠）转移性低分化腺癌，结合免疫组化，考虑肺腺癌来源。诊断为右肺浸润性腺癌术后复发合并肝脏、小肠转移，分期rTxNxM1c，ⅣB期。
一线免疫治疗
年8月行“帕博利珠单抗mgivgttd1q3w”治疗1周期，年9月16日复查腹部MR提示肝转移瘤较前进展，疗效评价为疾病进展（PD）。
二线靶向治疗
年10月，患者就诊于博鳌乐城医疗先行区，ECOG评分1分，肺肿瘤标志物——细胞角蛋白19片段测定（CYFRA21）和鳞状细胞癌相关抗原（SCC）偏高，分别为2.12ng/ml和1.7ng/ml。
年10月13日，行“Sotorasibmgqd”治疗，年1月末次复查CT、MR提示肝转移瘤较前显著退缩，疗效评价为PR，肿瘤体积缩小34.2%。目前，患者仍继续使用Sotorasib靶向治疗。
诊疗小结
王雷教授点评
KRAS——不可成药的硬骨头
KRAS突变是东西方晚期NSCLC患者最常见的驱动基因之一，在东亚和高加索肺腺癌患者中，KRAS突变发生率可达8%~12%和20%~30%[1]，其中，KRASG12C突变是常见的KRAS突变亚型之一。KRAS突变NSCLC患者通常伴有其他基因突变。单纯KRAS突变仅占30%左右，KRAS/TP53占30%左右，KRAS/LKB1占30%左右，KRAS/TP53/LKB1占5%左右，KRAS伴随的基因突变也对疗效有一定的影响[2]。既往，KRAS一直被称为不可成药的靶点，靶向其较上游的靶点RAS/GTP，以及MEK、PI3K等较下游的靶点均没有获得令人满意的生存获益。直到年，研究人员首次发现在G12C里有一个选择性共价结合Cys12的潜在小分子结合口袋，从此打开了靶向KRASG12C突变的精准治疗大门。
高选择性KRASG12C抑制剂Sotorasib治疗晚期经治NSCLC患者，高效且持久缓解
Sotorasib是一种特异性、不可逆抑制KRASG12C突变的小分子靶向药物。在其CodeBreaK研究第2阶段[3]中，纳入例既往接受过标准治疗的KRASG12C突变晚期NSCLC患者（其中92.1%的患者既往接受过免疫检查点抑制剂治疗），采用Sotorasibmgqd治疗，客观缓解率（ORR）达37.1%，疾病控制率（DCR）达80.6%。例患者（82.3%）可以观察到任意程度的肿瘤体积缩小。Sotorasib起效迅速并且疗效持久，在达到ORR的患者中，中位起效时间仅1.4个月，中位缓解持续时间（DoR）可达11.1个月，3、6、9个月的DoR率为90.5%、70.8%和57.3%。疗效可评估患者的中位无进展生存期（PFS）为6.8个月，6个月和9个月PFS率分别为52.2%和37.5%。所有入组患者的中位总生存期（OS）为12.5个月。
值得注意的是，研究对Sotorasib疗效与NSCLC中KRAS突变最常出现的伴随突变——STK11、KEAP1和TP53突变之间的潜在关联进行了探索性分析，结果显示，在这些基因突变或野生型患者中，Sotorasib均有效。基于该研究结果，年5月29日，美国FDA宣布加速批准Sotorasib上市，用于治疗既往接受过一种系统治疗的KRASG12C突变晚期NSCLC患者。
结合本次分享的病例来看，该患者为术后复发转移的肺腺癌，合并肝脏和小肠多处转移，属于预后较差的患者。对小肠肿瘤转移灶进行切除后，由于目前国内还没有KRAS抑制剂获批上市，故一线治疗采取免疫治疗，但治疗1周期后，肝转移灶仍然进展，这可能是由于免疫治疗本身起效较慢，或者合并TP53突变或LKB1缺失导致免疫逃逸。鉴于全球首款KRASG12C抑制剂Sotorasib已获FDA批准上市，并且，《海南省博鳌乐城国际医疗旅游先行区临床急需进口药品管理暂行规定》中提到：先行区特定医疗机构因临床急需，进口已在美国、欧盟、日本等国家或地区批准上市，未获得我国批准注册、国内已注册产品无法替代的药品，于先行区可合法使用，因此，通过该规定的实施，药物的可及性大幅提高，能够有效的填补国内KRASG12C突变NSCLC二线及以上的治疗空白，为该类型患者提供有效治疗手段。本例患者从Sotorasib治疗中，获得显著的生存获益，疗效达到PR，肿瘤体积缩小34.2%，并且安全性良好。临床实践结果进一步验证了Sotorasib在KRASG12C突变型NSCLC的疗效。
目前，该患者仍在接受Sotorasib治疗，期待他能够获得与临床试验一致甚至超越临床试验的PFS和OS，也期待Sotorasib能够尽快获得国家药品监督管理局（NMPA）的批准上市，造福更多中国KRASG12C突变患者。对于KRASG12C突变晚期NSCLC，我们非常期待KRAS抑制剂联合其他治疗能否进一步提高这类患者的疗效，此外，对于KRAS其他亚型的突变也值得
