来源：掌上肝讯
肝纤维化是各种慢性肝病发展至肝硬化的共同病理过程。如未经有效治疗，慢性乙型肝炎（CHB）进展至肝纤维化、肝硬化的5年累积发生率为12%~25%，肝硬化进展至肝衰竭的5年累积发生率是20%~30%，进展为肝癌的发生率则是6%~15%，严重影响患者的生活质量和寿命。
十多年前，肝纤维化被认为是不可逆转的。经过多年的不懈努力，研究人员已经证明肝纤维化甚至早期肝硬化是可逆转的。肝脏病学权威专家HansProppr教授就提出“谁能阻止肝纤维化的发生，谁就能治愈肝病”。
“惟证是于，无问中西”，近日，在掌上医讯平台召开了一场网络会议，医院感染科徐小元教授主持，首都医学医院尤红教授和上海中医院肝硬化科主任刘成海教授作为嘉宾，围绕肝纤维化科研进展、抗纤起点、药物选择等经典问题，展开一场精彩绝伦的学术讨论，以期给广大肝病科、感染科医务工作者带来启迪与思考。
一
NA治疗中持续低水平的HBVDNA仍会促进慢乙肝患者肝纤维化进展
影响肝纤维化逆转的诸多因素中，原发疾病的控制至关重要，因此抗病毒治疗是关键。病毒学应答被认为是衡量慢乙肝患者抗病毒疗效的重要指标。HBV水平的持续抑制与肝脏组织学和临床转归的改善有关，包括失代偿和肝细胞癌（HCC）的发生。
在临床中遇到大量慢乙肝患者接受恩替卡韦、富马酸替诺福韦等强效低耐药的核苷（酸）类似物（NA）长期治疗，如果HBV复制受到持续抑制，HBV相关的肝纤维化/肝硬化可在组织学上消退。
病因祛除，肝纤维化即万事大吉？尤红教授指出，仍有部分患者（10-15%）尽管接受了高效的抗病毒治疗，依旧发生肝纤维化进展。
一项在国家“十二五”、“十三五”重大传染病专项支持下的全国多中心临床研究结果表明，NA治疗中持续低水平的HBVDNA仍会促进慢乙肝患者肝纤维化进展。
这是以前后两次肝穿为金标准的前瞻性、临床对照研究，所有慢乙肝初治患者接受恩替卡韦治疗，基线和每26周进行血清学评估和肝硬度值测量(LSM)。在基线和治疗的第78周进行配对的肝脏活检，最终共纳入例具有肝活检的慢乙肝患者。患者的中位年龄37岁，其中男性例（74.9%），中位基线HBVDNA水平6.5logIU/mL。治疗78周时HBVDNA基本清除。该研究发现：
1.经恩替卡韦治疗78周，仍有10.4%的患者肝纤维化发生进展
78周恩替卡韦治疗后有97例患者(41%)有肝纤维化改善，其中79例Ishak降低1分，15例降低2分，3例降低3分。值得注意的是，仍然有25例（10.4%）的患者出现了肝纤维的进展，其中22例Ishak增加1分，3例增加2分。
2.基线有明显纤维化的患者经恩替卡韦治疗78周有13%发生肝纤维化进展
在例基线有明显纤维化的患者中（Ishak≥3），经恩替卡韦治疗78周，肝纤维化进展22例（13%），不确定的24例（15%)，纤维化逆转的例(72%）。这22例肝纤维化进展的患者78周时的HBVDNA平均值仅为5IU/mL。
3.HBVDNA高检出率与肝纤维化进展有关
单因素分析表明，酒精摄入量、第26周血小板计数、第52周的ALT水平、第78周HBVDNA水平、第78周HBVDNA检出率和坏死性炎症评分的变化与纤维化进展相关。
多因素分析表明，只有第78周HBVDNA检出率和酒精摄入量与肝纤维化进展有关。
4.残留血清HBVDNA与肝纤维化进展有关
HBVDNA检测不到的患者中仍然有6.3%发生肝纤维化进展。另外，与发生肝纤维化逆转的患者相比，发生肝纤维化进展的患者的病毒学应答率更低，且大多数病毒载量在20-IU/mL间。
二
抗病毒是必需的，抗肝纤维化是必要的
一方面，如NASH等许多纤维化疾病无有效病因治疗方法；另一方面，正如试验结果显示，部分疾病虽然进行了有效的病因治疗，肝纤维化问题依然存在。因此还需要针对肝纤维化本身进行治疗，改善其病理结构变化。由于肝纤维化病理机制的复杂性，导致单纯抗病毒治疗对肝纤维化的改善并不理想。抗病毒是关键，但仅仅抗病毒是不够的。
事实上，抗病毒治疗与抗纤维化治疗二者之间不能互相替代，而是相辅相成、互相促进。抗纤维化治疗能够与抗病毒治疗起到协同作用，双抗联合，既有利于病毒的抑制与清除，也有利于肝组织病理损伤的改善与修复，延缓或者阻止肝硬化的形成，实现优势互补，提高疗效。
截至目前，尚无明确可用于临床的抗纤维化化学或生物学药物，而中医药在该领域则有明确的优势。已有多种注册适应证为肝纤维化的中成药上市，也有许多文献报道能用于治疗肝纤维化的中成药以及经验方。
刘成海教授以扶正化瘀为例，介绍了中药在单用研究、双抗联合、减少肝硬化失代偿临床事件、提升肝硬化患者生存率等方面的大量研究结果。
其中重点介绍了20家医疗机构合作开展的国家“十二五”传染病重大专项，针对肝硬化（Ishak评分≥5）的乙肝“初治”与“经治”患者进行扶正化瘀片联合恩替卡韦联合治疗，开展随机、双盲、多中心、大样本的临床研究以肝组织病理为主要终点指标，治疗48周，随访12周，评价联合用药方案较单纯抗病毒治疗的优势。
研究结果表明：
1.初治患者，双抗（扶正化瘀片与恩替卡韦）较单抗（恩替卡韦）肝纤维化逆转率显著提高14.6%，进展率减少5%
2.恩替卡韦治疗后HBVDNA阴性的经治患者，加用“扶正化瘀片和中药方剂”后，肝纤维化逆转率为55%
3.扶正化瘀片与恩替卡韦联用安全，不良反应轻微
扶正化瘀片与恩替卡韦双抗联用，可促进乙肝肝硬化组织学逆转，且减少慢乙肝单用恩替卡韦组织学应答不佳的肝纤维化进展率，是慢乙肝尤其是乙肝肝硬化的良好治疗方案。
三
抗纤维化起点始于9kPa或7.5kPa？
一般认为，LSM的正常参考值范围为2.8～7.4kPa。年发布的肝纤维化诊断及治疗共识中，建议运用TE手段以评估CHB患者的肝纤维化程度，并指出对于胆红素正常、ALT5×ULN的CHB患者LSM≥17.0kPa时考虑肝硬化，LSM≥12.4kPa(1×ULNALT2×ULN时10.6kPa)考虑进展期肝纤维化，LSM≥9.4kPa考虑显著肝纤维化；对于胆红素、ALT正常的CHB患者LSM≥12.0kPa考虑肝硬化，LSM≥9.0kPa考虑进展期肝纤维化。因此，已经进入显著性或进展期肝纤维化的患者，9.0kPa作为抗纤起点已经没有异议，那么对于7.5-9kPa的这一阶段的患者，LSM测定提示肝纤维化存在，是否需要抗纤维化治疗？
刘成海教授认为，仍需考虑患者有没有临床的其他表现如血清标志物，也建议患者进行肝组织学活检。但总体上看还是应该积极考虑抗纤维化治疗，肝纤维化在早期阶段具有可逆性，如果及时诊断和处理，阻断其病理进展，就可望逆转肝纤维化、防止肝硬化甚至肝癌的发生。
抗击纤维化，何时是终点？与会专家认为，纤维化本身是慢性疾病，治疗也需较长期疗程。如果停药过早，可能会引起病毒反弹等病理变化。如果LSM下降到正常值范围后，1年期间至少连续2次以上检查均正常且其血清酶学指标及影像学指标稳定，相关证候消失，才可作考虑。
徐小元教授在总结中指出，在前几年，大家
推荐文章
热点文章
