文章来源
中华肝脏病杂志，,28（4）:-
作者：李海
DOI:10./cma.j.cn-0316-
摘要
来源于中国14医院合计余例的前瞻性慢性肝病急性加重患者队列对目前的慢加急肝衰竭前期的概念进行了初步的验证。同时基于上述队列获取的循证医学证据提出了三种寻找ACLF早期阶段的思路。
正文
慢加急性肝衰竭（acute-on-chronicliverdisease，ACLF）是一类慢性肝病及肝硬化基础上出现的急性肝功能衰竭，进展期具有多器官衰竭特征。疾病进入多脏器衰竭阶段，病死率即高50%～70%。在治疗上目前无针对肝衰竭或多脏器衰竭的有效药物治疗手段，肝移植是唯一可以提高疾病患者生存率的手段。
ACLF疾病诊断是基于临床及生化表现出肝衰竭[亚太肝病学会（Asian-PacificAssociationfortheStudyoftheLiver，APASL）共识[1]及中国标准]或多脏器衰竭[欧洲肝脏研究学会（EuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver，EASL）CANONIC标准[2]]典型特征时才能进行，即ACLF只有进展至病程中晚期（出现脏器衰竭）而非早期才能在目前体系中明确诊断。原因在于ACLF发病机制尚未阐明，如缺乏统一病理特征以及相应的病理生理改变。因此，无有效治疗药物且无法早诊早治的情况导致了目前ACLF病死率居高不下。
针对上述困境，中国及亚太地区的肝病医生根据自己的临床经验提出了各自判断早期ACLF的各种假说。ACLF“前期”（pre-ACLF）或“黄金窗口”（goldenwindow）干预期是两种较为流行的两个概念。根据年版的中国肝衰竭指南[3]，亚急性肝衰竭和ACLF前期的概念及相应的临床特征：（1）极度乏力，并有明显厌食、呕吐和腹胀等严重消化道症状；（2）丙氨酸转氨酶（ALT）和/或天冬氨酸转氨酶（AST）大幅升高，黄疸进行性加深85.5μmol/L≤总胆红素（TBil）＜μmol/L或每日上升≥17.1μmol/L；（3）有出血倾向，40%＜凝血酶原活动度（prothrombinactivity，PTA）≤50%[国际标准化比值（internationalnormalizedratio，INR）1.5]。此外，黄金窗口概念提出由来已久，即在此珍贵的时间窗口期内干预可以明显改变ACLF向器官衰竭恶化的进程。然而此概念并未在临床上形成明确的诊断标准而无法在实践中给予验证，但一直存在于ACLF病程的各种研究探索中。黄金窗口期一般均认为应在ACLF早期。
中国慢加急性肝衰竭联盟（ChinesCLIFConsortium）于-年在具人群代表性的全国14医院开展了ACLF自然病程调查的多中心研究（CATCH-LIFEStudy），完成了调查队列[4]（NCT）和验证队列（NCT）入组。纳入以慢性肝病（非肝硬化、肝硬化代偿期及失代偿期）出现急性失代偿和肝损伤住院的患者，在住院期间（最长不超过28d观察期）进行定期和严密观察其病情进展，出院后电话或门诊随访其结局。该研究的主要结局是通过观察上述住院患者病程，自然筛选出一群具有快速进展且具短期高病死率的患者。调查队列（-年）与验证队列（-年）分别入组例和例，其中70%为HBV相关，70%为肝硬化患者[4]。上述严密观察慢性肝病住院患者28d内自然病程发展的前瞻性队列对现有ACLF前期定义可以进行概念验证，并可在循证证据基础上发展更准确pre-ACLF定义或黄金窗口的概念假设。
首先，我们调查了具有极高转氨酶（ALT或ASTU/L）生化表现的非肝硬化及肝硬化代偿期（排除了失代偿期患者，以对应APASL的ACLF仅发生在非肝硬化和代偿期肝硬化患者中的定义）住院患者的病死率。在总数例的患者中，首先排除近余例ACLF（中国肝衰竭指南标准，TBilμmol/L，INR1.5）患者以及另外余例肝硬化失代偿期患者。在剩余的多例患者中，约有例ALT或ASTU/L的患者，其6个月累积病死率为6%。其余ALT及AST均小于U/L的例患者6个月累积病死率为10%，两者差异无统计学意义。因此，在非ACLF、非肝硬化失代偿期的慢性肝病急性加重患者中，单纯的转氨酶极度升高并不导致疾病的快速恶化和明显的高病死率。
其次，我们进一步调查了在上述例ALT或ASTU/L患者中符合黄疸在5～10mg/dl且40%＜PTA≤50%患者，仅23例（占比小于10%），其6个月累积存活率为96%。此外，其中仅20%患者在28d内发展至ACLF。因此，在中国CATCH-LIFE前瞻性、真实世界研究中版pre-ACLF的诊断标准并未得到验证。
基于制定肝衰竭前期目的是更好地在疾病早期鉴别和预测发展至脏器衰竭的ACLF患者，因此基于CATCH-LIFE的前瞻性、多中心数据，作者提出以下三项思路以及相应的初步结果：
第一：对于ACLF患者的整个病程，存在两个处理场景转换的关键节点：医院向专科病房的早期转诊（earlyreferral）以及专科治疗阶段必要时及时重症监护与肝移植。对于首次诊治患者的非专科医师，掌握ACLF诊断标准较为困难，更勿论具备早期识别疾病前期患者的能力。因此，开发一个精准疾病预后模型，通过综合基本体征与常规实验室结果后模型即可告知非专科医生其所处理的慢性肝病急性加重患者短期死亡风险，则可有效帮助一线医生医院专科病房的决定。CATCH-LIFE研究通过调查队列的例慢性肝病急性加重入院当天数据以及90d相应不良结局（病死或肝移植），获得了一个包含年龄、肝硬化与否、肝性脑病等级、消化道出血、TBil、INR、AST/ALT、尿素氮及血钠10项指标的精准预测模型，其预测90d死亡的受试者工作特征曲线下面积为82%。在相对应cutoff值以上可以预测75%在90d内实际发生病死或移植的患者，同时每向专科转诊2.5例患者中就有1例实际会出现不良结局（病死或需要移植）。上述模型在验证队列中得到一致的验证（上述结果正在成文拟投稿）。通过统一判断慢性肝病混杂住院或者预后而非对疾病精准诊断让有短期不良结局的患者尽早地收治进入专科病房，以减少上述患者在非专科医生或基层的停留时间，从而为早期阶段的ACLF患者争取更多留给专科医生处理的时间，是CATCH-LIFE研究实现ACLF患者早诊早治的一个思路。
第二：在CATCH-LIFE研究中，我们观察到了总体例患者中有多例患者在入院后28d内进展至ACLF。从自然病程来判断，上述多例患者是真正的pre-ACLF患者。其中70%为非肝硬化或代偿期肝硬化患者，30%为失代偿性肝硬化患者。对上述pre-ACLF的Logistic多元回归分析发现，对于非肝硬化/代偿性肝硬化患者总胆红素、INR及是否出现腹水是pre-ACLF的独立危险因素。而对于失代偿期肝硬化患者，pre-ACLF的独立危险因素仅为总胆红素。因此根据CATCH-LIFE上述结果提示，对于非肝硬化/代偿性肝硬化与失代偿期肝硬化基础上的pre-ACLF可能需要不同内容的诊断标准。
第三：在CATCH-LIFE研究中90d内病死患者约余例，其中55%在入院4周内病死，45%在入院5～12周病死。对于在那些5～12周内病死的患者，入院前4周正是该群患者的黄金治疗窗口。因此如何把接近1/2有至少4周治疗窗口的ACLF患者精准地鉴别出来，这是寻找黄金治疗窗口的一种思路。因为对于实际将会发生不良预后的患者，给予4周的干预时间将给予临床医生充足的新药临床研究窗口或者寻找肝源的时间。尽管该“黄金窗口”的意义并非是干预改变疾病进程的概念，但对于ACLF新药的研发，给予足够的干预时间将能更有效地筛选出一种真正可以改变ACLF自然病程的新药。
综上所述，目前关于“ACLF前期”或“黄金窗口期”的诊断标准或概念仍是基于专家意见的假说，准确与否均需要具区域人口代表性的前瞻性、多中心高质量队列进行验证。我们通过14医院收集的具人口代表性的近余例慢性肝病急性加重患者CATCH-LIFE对目前的pre-ACLF标准进行了初步验证，同时也基于该队列中获得的证据提出来三种早期预警、发现ACLF及精准寻找具有足够干预时间（如4周）的预后不良ACLF患者的思路。
参考文献
[1]SarinSK,ChoudhuryA,SharmaMK,etal.Acute-on-chronicliverfailure:consensusre
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