放射性肝损伤（Radiation-InducedLiverDamage,RILD)是上腹部肿瘤放疗（如肝脏，胆管胃，胰腺等）、胸部肿瘤放疗（食管远端，下肺或乳腺癌）、骨髓移植前放疗预处理以及辐射暴露引起公共卫生事件后最严重致死性并发症。目前对放射引起的肝损伤缺乏有效治疗方法，一旦出现，大部分患者的终局接近死亡。尤其是放射引起肝损伤，在人体中的作用机制尚不明确，我院放疗科曾昭冲主任团队在国家和省部级课题基金的支持下，历时12年，坚持不懈地深耕放射性肝损伤机制和防护策略，在了解到放射性肝损伤易感基因的基础上，进一步拓展到免疫相关性损伤。团队突破传统放射生物学理论，将固有免疫（InnateImmunity）环化腺苷鸟苷合成酶-干扰素基因刺激分子（cGAS-STING，图-1A）信号通路引入RILD的机制研究；该团队发现：放射线物理性破坏靶细胞染色体DNA是细胞死亡主要的机制，靶细胞凋亡和坏死后释放大量遗传物质双链（dsDNA），这些dsDNA在正常组织细胞损伤中发挥作用，尤其肝脏作为富含DNA的多倍体细胞群体，成熟肝细胞可表达多达16个基因组拷贝，这种损伤作用就可能越发严重，目前的研究中鲜有这方面的报道。
图-1cGAS-STING信号通路参与放射性肝损伤。A.cGAS-STING信号通路示意图。B.活体共聚焦显微镜技术和活体免疫荧光标记技术显示系组织细胞外肝内血管内皮细胞（CD31红色）和dsDNA(Sytox标记绿色)。C.cGAS和STING在肝细胞(HCs)和肺实质细胞（NPCs）上的转录和蛋白水平的表达。D.不同基因型:野生型（wt），cGAS-/-和STING-/-小鼠放疗后急性空泡变化，凋亡情况。E.放疗后量化空泡变评分。F.放疗后凋亡评分。G.放疗后肝功能变化。（发表中的数据CellMolImmunol,）
曾昭冲
医院
放疗科主任
本医院放疗科主任曾昭冲。带领团队在RILD的发病机制和防护策略方面承担过4项国自然面上项目资助（，，，），1项国家自然基金科学部主任基金项目（），1项上海市优秀学科带头人基金（12XD），1项教育部博士点基金（65），1项上海市领军人才基金（Q-），和1项国家自然科学基金联合基金项目（U），在RILD的机制研究方面已形成了系统理论，被国际和国内同行广泛接受，汇编成章节参与出版了2本专著：《腹盆部肿瘤的放射治疗》（上海科技出版社）以及《原发性肝癌放射治疗的临床实践》（人民卫生出版社），荣获年中华医学科技奖二等奖（02080）和年上海市科技成果二等奖（4054-2-R01）。
放疗科团队做了大量探索，为了探寻放疗诱导DNA损伤激活cGAS-STING信号对肝损伤的影响，首先通过建立活体共聚焦显微镜技术和活体免疫荧光标记技术验证了照射后小鼠肝组织间隙内大量dsDNA聚集（如图-1B白色箭头所示），而在未照射小鼠肝脏基本没有观察到dsDNA的聚集。该团队分离原代肝细胞和肝非实质细胞并提取蛋白分析cGAS-STING信号通路表达的细胞群，结果显示cGAS-STING信号通路主要表达在肝脏非实质细胞上，而在肝细胞表达很低（图-1C）。敲除cGAS基因（cGAS-/-）和STING(STING-/-）基因小鼠对放射性肝损伤起到保护作用，空泡变、凋亡(TUNEL)和肝功能损害都显著低于野生小鼠（图-1D-G）。
该研究通过精确基因敲除小鼠模型首次证明放疗后断裂染色体dsDNA可以激活免疫细胞cGAS-STING-IFN-I信号轴形成正反馈环路诱导肝细胞大量坏死，该通路是发生RILD的关键机制（如下图-2）。这是曾昭冲团队一系列课题的延续性、系统性、深入性的研究，从独特视角阐明RILD免疫调控机制，对放射性相关毒副作用防控提供全新思路和理论支持。曾教授一直主张将最好的研究论文“写在祖国大地上”，该研究结果题为“DNAsensingandassociatedtype1interferonsignalingcontributestoprogressionofRILD”发表在中国免疫学会高影响因子SCI期刊CellularMolecularImmunology(影响因子8.23分，免疫学1区核心期刊)。
图-2放疗（RT）诱导肝损伤调节机制：射线物理性打断肝细胞染色体，产生坏死、凋亡形成dsDNA，触发DNA感受器cGAS-STING信号通路产生大量IFN-I，通过旁分泌、自分泌介导细胞毒作用，产生更多肝细胞死亡进一步释放dsDNA激活cGAS-STING信号，形成dsDNA-cGAS-STING-IFN-I正反馈环路诱导大量肝细胞坏死，肝衰竭死亡。
杜世锁
医院
放疗科副主任
本论文第1医院放疗科副主任杜世锁。年获复旦大学放射肿瘤学博士学位，-年NewYorkUniversity癌症中心放疗科做博士后，-年在ThomasJeffersonUniversity肿瘤中心放疗科副教授，从事放疗免疫激活效应的机理研究及放疗联合免疫治疗临床前期和临床研究；获国家自然科学基金2项，参与申请NIH或NCI课题6项；参编论著2本；获得一项中华医学奖2等奖；ASTRO，AACR，CSCO，CSTRO转化医学委员会委员，发表SCI论文40余篇，其中第1作者或者通讯作者在JournalofHepatology(修回)、JournalofThoracicOncology、CellMolImmunol.、IntJRadiatOncolBiolPhys.、SeminRadiatOncol.发表论著15篇。
目前主要从事放疗联合免疫检查点抑制剂肿瘤增敏及正常组织毒理作用机理研究和干预策略。
Q
是否有什么故事或事件启发团队想到要开展这样一项研究？
杜世锁副主任：放射性肝损伤(Radiationinducedliverinjury，RILD)又称放射性肝病(Radiationhepatitis)，是由于肝组织受到一定剂量的放射线照射，肝细胞发生的一系列生理病理变化，引起的肝组织损伤，其损伤轻重取决于肝脏受照体积、受照剂量及肝功状态等综合因素。早期放射性肝损伤国内诊断标准：
①有明确的放射治疗史，照射野累及肝脏;
②肝脏密度改变区与照射野一致，与肝脏解剖结构无关;
③肝硬化肝脏、正常肝脏放疗后CT平扫受照区显示界限清晰的低密度改变，脂肪肝受照区显示界限清晰的高密度改变;
④肝功能改变与肝脏CT表现一致但肝功能改变较少超过正常值的2.5倍。Lawrence教授等对RILD定义为，放疗后4月内出现碱性磷酸酶(AKP)值大于正常值4倍，有非肿瘤性腹水或转氨酶值大于治疗前或正常值上限的5倍。
但是在临床上放射性肝损伤不可逆，一旦出现很多患者发生肝衰竭致死，所以研究RILD分子机制就显得尤为必要并且重要。
A
Q
那么现阶段放射性肝损伤的发生率有多高呢？我们能够提前预防吗？
杜世锁副主任：实际上放射性肝损伤的发生率并不高。对于肝癌SBRT治疗（就是患者所说的放疗）的早期急性反应，最常见的是非特异性反应，例如乏力、纳差、恶心不适等。其他常见反应有轻度肝酶升高，白细胞下降、血小板下降等。上述毒副反应通常在放疗结束后逐步恢复，无需额外治疗。比较严重的副反应为非经典型放射性肝损伤。回顾性的数据分析提示：在例接受SBRT治疗的患者中，其中出现5级放射性肝损伤（致命性）只有8例（0.8%），这些致死性的肝损伤往往与治疗时肝功能分级为Child-PughB有关，也就是说这类患者在治疗之前肝功能就已经比较差了。这也给我们警示，对于肝功能为Child-PughB的肝癌患者，进行SBRT治疗需要格外小心。在治疗之前我们要筛选患者进行个体化、定制化的精确治疗方案，给更多的患者带来治疗获益的同时也尽量减轻毒副反应。
A
Q
研究放射性肝损伤的机制可能在未来对临床患者有什么帮助吗？
杜世锁副主任：通过这项研究我们确定了一个新的级联反应：其中辐射诱导的细胞死亡导致肝脏内大量DNA沉积，然后是cGAS-STING激活，从而引起IFN-I的产生和释放以及伴随的肝细胞损伤。临床数据也证明了这一点，放射线刺激后血清IFNβ浓度升高与患者放射性肝损伤的发展有关。通过药物阻断IFN-I信号传导或许可预防放射性肝损伤的发生。这些结果表明，cGAS-STING诱导肝非实质细胞中的IFN-I释放是IR诱导的肝损伤的关键介质。我们还揭示了一种先天免疫驱动的病理学机制，该机制将cGAS-STING激活与放射线诱发的肝损伤的信号放大联系起来。值得注意的是，在放疗干预存在的情况下，IFN-I信号传导通路的阻断并不会造成肿瘤细胞的进一步生长。这些结果共同为靶向STING或抑制IFN-I信号作为放射性肝损伤的治疗或预防方法提供了有力的依据。
A
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