世界胃肠病组织慢加急性肝衰竭分型的临床应

本文原载于《国际流行病学传染病学杂志》年第6期

目前如何定义慢加急性肝衰竭（ACLF）在国际上存在很大分歧，影响国际间的交流。分歧的核心主要有两大方面，一是肝脏基础疾病究竟应该包括哪些；二是急性打击是否必须有肝脏功能的衰竭，且衰竭的界定标准是什么[1,2]。世界胃肠病组织（WGO）提出的ACLF概念试图融合东西方的差异，将不同肝脏基础疾病全部纳入，同时提出分类管理，即A型ACLF-非肝硬化型（A型）；B型ACLF-肝硬化代偿型（B型）；C型ACLF-肝硬化失代偿型（C型）[3]。我国最常见的是HBV-ACLF[4,5]，本文将探讨此分类在我国患者中的应用价值。

对象与方法

一、研究对象

连续纳入—医院第五医学中心收治的HBV慢性感染相关重型肝炎患者。纳入标准：（1）年龄18~70岁；（2）HBsAg和（或）HBVDNA阳性6个月以上；（3）慢性肝炎、肝硬化代偿期及肝硬化失代偿期均按照《慢性乙型肝炎防治指南（年版）》标准诊断[6]；（4）肝衰竭诊断满足TBilμmol/L或每日上升≥17.1μmol/L并且凝血酶原活动度（PTA）≤40%或国际标准化比值（INR）≥1.5。排除标准：（1）年龄18岁或70岁；（2）其他原因引起的慢性基础肝病，如酒精性肝病、HCV相关肝病、药物性肝病及自身免疫性肝病等的患者；（3）28d内接受肝移植患者；（4）原发其他脏器严重器质性病变患者；（5）肝细胞癌或肝外其他恶性肿瘤患者；（6）妊娠或哺乳期患者；（7）缺乏完整的医疗记录或住院时间少于48h的患者。

二、研究方法

录入患者一般情况、基线实验室指标；分别计算患者Child、终末期肝病模型（MELD）、MELD-Na、慢性肝衰竭-序贯器官衰竭评估（CLIF-SOFA）和SO-FA评分；记录28d生存状态、各类并发症。结合患者的既往病史、实验室检查、影像学检查、内镜检查及病理检查等对HBV-ACLF患者既往肝病基础进行再诊断，按照WGO关于ACLF基础肝病类型分为A、B、C型。分析比较不同临床分型HBV-ACLF患者的临床特征，包括实验室检查、临床并发症、28d生存率及预后影响因素。

三、统计学分析

应用SPSS24.0和Medcalc15.2.2统计软件进行分析。正态分布的计量资料采±s表示，3组间比较采用方差分析，进一步两两比较使用LSD法；非正态分布计量资料采用M（Q25，Q75）表示，组间比较使用Kruskal-WallisH秩和检验。计数资料采用例数和率表示，组间比较采用χ2检验。log-rank检验比较生存率。预后影响因素采用Cox回归风险模型进行单因素和多因素分析。P0.05为差异具有统计学意义。

结果

一、基线资料的比较

共纳入例HBV-ACLF患者的临床资料，其中男性病例例，女性例，年龄（44.8±11.3）岁，范围18~70岁。A型ACLF患者例（30.2%），B型ACLF患者例（52.3%），C型ACLF患者例（17.5%）。A型ACLF患者年龄[（39.0±11.3）岁]低于B型[（47.0±10.2）岁]和C型[（49.0±11.5）岁]（P均0.01）。三型患者均以男性为主，具体占比为A型88.0%、B型84.9%和C型69.8%。

如表1，反映肝脏基础功能状态的指标如WBC及PLT、白蛋白（ALB）及总胆固醇（TC）水平，三型间差异有统计学意义（H=11.22、.00、59.13、33.24，P均0.05），其中C型显著低于A型和B型（P均0.05）。反映急性肝损伤程度的指标如TBil和ALT的水平，三型之间差异有统计学意义（H=21.68、92.15，P均0.05），其中A型和B型显著高于C型（P均0.05）。病毒学指标如病毒DNA水平在三型之间比较差异无统计学意义（P0.05）。常见肝病严重程度评分系统如MELD-Na、SOFA、Child-Pugh评分在三型之间比较差异有统计学意义（H=39.60、71.92、22.85，P均0.01），其中MELD-Na评分C型B型A型（P0.05），B型和C型的SOFA评分及Child-Pugh评分类似，但均显著高于A型（P0.05）；MELD和CLIF-SOFA评分在各型差异无统计学意义（P0.05）。可见MELD-Na评分能较好的区分HBV-ACLF患者的基础肝病状态。

二、28d内并发症比较

全部患者28d内出现的严重并发症依次为细菌感染（例，48.3%），急性肾损伤（AKI，例，39.1%），肝性脑病（HE，例，32.8%）和上消化道出血（48例，7.9%）。常见感染部位为腹腔（例，38.3%）、肺部（43例，7.1%）、血液（33例，5.4%）和其他（包括泌尿系、胸腔和胆囊等，49例，8.1%）。

不同分型并发症发生率比较如表2。腹水、细菌感染、AKI、上消化道出血的发生率三型之间差异有统计学意义（χ2=53.96、20.03、16.07、14.46，P0.01），其中上消化道出血C型明显高于A型和B型（P0.01）。细菌感染中，腹腔感染在三型ACLF中的发生率C型和B型均显著高于A型（P均0.05），肺部、血液和其他部位感染在各型间差异无统计学意义（P0.05）。三型间HE的发生率差异无统计学意义（χ2=3.85，P0.05）。

三、28d生存比较及Cox回归分析

全部患者28d总体死亡率为27.4%。A型、B型和C型ACLF患者的28d死亡率分别为22.2%、27.1%和37.6%，三型间差异有统计学意义（χ2=7.96，P0.05），其中C型明显高于A型和B型（P均0.05）。

以28d是否死亡为结果变量，根据临床经验及相关文献，将年龄、HBVDNA、WBC、PLT、TBil、INR、细菌感染、AKI和HE纳入Cox回归风险模型，经单因素分析筛选并进一步多因素分析。结果显示，INR、细菌感染、HE和AKI是A型ACLF患者28d死亡的独立危险因素；年龄、WBC、TBil、细菌感染、HE和AKI是B型ACLF患者28d死亡的独立危险因素；HE和AKI是C型ACLF患者28d死亡的独立危险因素。详见表3。

讨论

ACLF的概念首次是由日本学者Ohnishi等[7]于5年提出的，然而对于ACLF的定义和诊断标准却一直存在争议。目前较为认可的ACLF定义是亚太肝病学会（APASL）和欧洲肝病学会（EASL）标准。APASL标准中慢性肝病包括慢性肝炎和代偿性肝硬化，但不包括既往发生过失代偿的肝硬化；而EA-SL的慢性肝病仅指肝硬化（无论有无失代偿史），而不包括慢性肝炎[1]。酒精性肝硬化为西方ACLF的主要基础疾病，短期内大量饮酒是急性肝损伤的主要诱因，而我国的ACLF以HBV感染占主导地位，据报道病毒再激活已成为急性肝损伤的首要诱因[8]。目前抗病毒治疗可以让HBV相关失代偿性肝硬化患者保持长期稳定代偿状态，因停药或病毒变异等病毒再激活诱发肝衰竭的情形愈来愈常见。部分失代偿肝硬化患者由于某种诱因如感染等，也可能导致短期内肝衰竭，亚太标准完全排除既往失代偿肝硬化患者将造成该部分患者漏诊。与此同时，许多慢性乙型肝炎患者可能因多种因素如饮酒、药物、手术、感染等造成肝功能急剧破坏和衰竭，其临床表现与急性肝衰竭显著不同。按欧美的标准，这部分患者的诊断亦可能出现界定不清楚。因此我们认为WGO关于ACLF的新定义将慢性肝炎、肝硬化（代偿及失代偿）患者全部纳入并进行分型管理存在其合理性。本组患者研究分析结果显示，不同肝病基础HBV-ACLF的实验室指标、严重程度评分及临床特征存在部分差异，其中MELD-Na评分能较好的区分各型肝病状态。不同型别HBV-ACLF患者的预后存在差异，影响28d预后的危险因素不尽相同，这说明既往肝病基础的严重程度对HBV-ACLF患者的生存结局有着显著地影响，因此认为HBV-ACLF患者分型管理是必要的。

三型HBV-ACLF患者都具有相对较高的28d死亡率。这与Shi等[9]先前的研究一致，提示慢性肝炎即便在遭受急性打击后发展为ACLF，仍具有较大的临床可逆性，而对肝硬化而言，尤其失代偿性肝硬化，更可能发展为多脏器衰竭，预后更差[10]。预后影响因素分析显示，A型和B型HBV-ACLF患者28d生存的独立影响因素包括反映肝坏死的实验室指标，也包括并发症，而C型HBV-ACLF患者28d生存独立影响因素只有并发症，充分说明HBV-ACLF按照基础肝病进行不同分型管理的合理性及必要性。提示A型和B型ACLF患者应注重阻断肝坏死和预防并发症，提高内科综合治疗的疗效。C型ACLF特征是多脏器功能衰竭，临床医生要加强对多脏器衰竭的监护管理，结合其较高的死亡率，优先考虑肝脏移植治疗。

本研究表明基础肝脏疾病不同的HBV-ACLF患者临床特征和预后有所不同，WGO推荐的分类适用于中国HBV-ACLF患者。ACLF概念需要强调识别基础肝病，这有利于临床患者的管理和治疗。本研究属于单中心、回顾性研究，具有一定局限性；另外，WGO认为ACLF中急性打击导致的器官衰竭应涵盖肝内及肝外脏器，而本研究纳入患者均以肝脏功能衰竭为主要表现，未纳入单纯肝外脏器衰竭者。中国ACLF的概念将来是否要完全或者部分采用WGO-ACLF概念，还需要进一步深入研究。

参考文献

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