肝衰竭是临床常见的严重肝病症候群，临床类型多样、发病机制复杂、病情进展快、病死率极高。我国以乙型肝炎病毒（HBV）感染引起的肝衰竭最为常见，但酒精性和药物性等病因也逐渐增多。年中华医学会感染病学分会根据国内外最新研究成果，对《肝衰竭诊疗指南》进行更新。此次我们有幸请到中山大学附属中山三院感染科主任高志医院感染科主任王宇明教授，对肝衰竭的定义、病因、分型、治疗和预后判断等问题进行探讨。
高志良教授
医院医院副院长
感染性疾病科主任
中山大学传染病学教研室主任
全国病毒性肝炎、肝衰竭组副组长
论坛报：能否简单介绍您针对乙型肝炎肝衰竭提出的三重打击学说？
高志良教授：我国引起肝衰竭的主要病因是HBV感染，HBV导致的慢加急性肝衰竭，它的发生发展过程是程序性的。第一重打击为免疫损伤，HBV感染后，各种因素诱发免疫细胞蜂拥而至，可称之为“免疫潮”，同时炎性细胞大量聚集，免疫反应清除病毒的同时也破坏了肝细胞。随后，肝组织出现块状坏死，造成微血管栓塞和肝血窦结构破坏，引起肝灌流障碍，第二重打击即为缺血缺氧性损伤，有些类似于心肌梗死。我们可以观察到患者的乳酸脱氢酶（LDH）指标迅速变化，LDH水平较高的患者死亡率很高。肝细胞大量变性坏死后，肝功能损伤明显，胆红素和凝血功能等指标均出现异常。
肝衰竭患者很容易发生感染，因为肝脏是主要的清除内毒素和解毒脏器，肠道菌群通过门静脉进入肝脏，并由肝脏解毒。肝衰竭后，所有的机体感染均来源于肠道，我们称之为肠道菌群异位。临床上应用抗生素杀灭细菌的同时，细菌胞壁破裂，形成内毒素血症，这就是第三重打击。因此“三重打击”假说能够较为全面的概括肝衰竭发生发展过程中的主要机制。
论坛报：是否有相关临床指标能判断肝衰竭患者的免疫状态？
高志良教授：“免疫潮”出现，最直观、也是最准确的指标，就是转氨酶升高。在肝衰竭早期，转氨酶能到达非常高的水平，提示强烈的免疫反应。如果转氨酶指标没有升高，提示患者的免疫水平十分低下。此外，如果有条件进行流式细胞术等细胞因子检测，可以看到整个白介素（IL）系统水平均显著升高。医院条件有限，无法进行这类检测。因此，目前比较直观的是观察谷丙转氨酶（ALT）和谷草转氨酶（AST）变化。
论坛报：您是否能谈谈在不同的免疫状态下，该如何选择相应的免疫治疗？高志良教授：这也涉及到我提出的时相学说。每收治一个肝衰竭感染患者，我们要判断他的免疫状态处在什么时期。实践中发现，肝衰竭早期，免疫亢进，用糖皮质激素类药物抑制相关的免疫反应会取得比较好的治疗效果。而在肝衰竭中晚期，免疫耗竭，就需要给予免疫增强剂以提高机体的免疫状态，比如胸腺素α1（日达仙）。如何确定这个时间点非常重要，也就是我们现在提倡的精准治疗。有两种方法可以帮助判断这个点：一是转氨酶下降，能间接反应“免疫潮”已经过去；二是患者出现感染迹象，比如有腹水增加、肺部和胆道系统感染等临床表现。我们的目标就是在这种情况出现之前进行有效的干预。论坛报：能否简单介绍您目前正在开展的有关ACLF的临床研究？
高志良教授：我们团队目前在肝衰竭发生发展过程中的每个环节都有相关研究。例如，在肝衰竭早期应用糖皮质激素类药物治疗的研究已经完成，缺血缺氧性损伤阶段的研究正在进行，免疫调节治疗正在进行临床研究设计。目前比较热门的免疫细胞治疗，比如自然杀伤细胞（NK），还有肠道菌群的治疗，也都有所涉及。近年我们也在国际性期刊上发表多项研究成果，包括Hepatology、JournalofHepatology和LancetOncology。目前研究重点是肝衰竭系列研究也包括了宿主因素研究，比如牛磺胆酸共转运蛋白（NTCP）受体研究。此外，针对细胞修复治疗，包括自体和异体肝细胞移植，取得了非常瞩目的成果。
王宇明教授
中共党员，博士后
主任医师，博士生导师
医院感染科技术三级教授
政府津贴获得者
论坛报：您能否给我们介绍一下目前国内外对肝衰竭分型的不同之处？
王宇明教授：目前东西方有关肝衰竭的命名和分型仍然存在分歧，每年也都是相关会议的讨论热点。由于制定指南的学术组织不同，美国、欧洲和亚太国家都有各自的肝衰竭研究小组，因此不同国家和地区的分类方法有所差异。我国学者经过反复考虑，并综合东西方的分类方法，将肝衰竭分为急性肝衰竭（ALF）、亚急性肝衰竭（SALF）、慢加急性肝衰竭（ACLF）和慢性肝衰竭（CLF），逐渐得到各国认可。
为何西方国家学者常常对肝衰竭的慢性过程视而不见，而我们对慢性发展过程非常重视？我认为主要原因是对炎症本质的视觉角度不同。肝衰竭究竟是以炎症坏死为主，还是以肝细胞失代偿为主，病理生理过程是不同的，这也是分歧的关键。如果是以炎症坏死为主的肝衰竭，脑水肿症状较为明显，肝性脑病常呈进行性，胆红素和转氨酶水平很高，此时西方国家认为应该定义为ALF。
在实际情况下，我们发现部分肝病患者的临床症状不明显，但是肝脏弹性超声或肝组织活检都能发现肝脏纤维化证据，如果这部分患者发生急性失代偿性表现，我们称之为ACLF。此外，东西方肝衰竭患者的病因构成差异较大，我国显然是HBV慢性感染为主，西方则是酒精性和药物性（如对乙酰氨基酚）为主，后者可有急性过程。众所周知，病因对于预后影响巨大，所以前美国急性肝衰竭研究小组组长JuliePolson教授曾经说过，肝衰竭的不同病因是判断预后最好的标准。
此外，我还想特别提一下CLF，这种分型也被记录在西氏内科学中，但是临床上很少有人去应用或总结这种分型。我个人认为其中的重要原因就是，有不少学者用失代偿性肝硬化来代替这种分型。然而，CLF和失代偿性肝硬化还是有区别的，失代偿性肝硬化诊断标准中并不包括凝血酶原活动度（PTA）和胆红素指标。将来我们是否可以用终末期肝衰竭（endstageliverfailure,ESLF）这种分型？或许比CLF更加明确，还需要相关研究和总结来完善。
论坛报：能否给我们介绍目前我国肝衰竭的流行病学特点？
王宇明教授：我国肝衰竭的主要病因依然是HBV感染。当我还是年轻医生的时候，当时没有很好的办法治疗慢性乙型肝炎（CHB），很多患者病情经常反复发作。当核苷和核苷酸类药物（NAs）出现后，考虑到当时肝衰竭缺乏有效病因治疗方法，我们也顶住较大的压力，成为国内较早使用NAs药物的团队，并取得满意的治疗效果。实际临床应用过程当中，我们发现，使用NAs的CHB患者，发生重症化的比例降低，远期预后也显著升高。
年拉米夫定（LAM）被批准进入中国，在年至年的10年当中，我科CHB患者发生NAs不当停药所致重症化的比例相差22倍。相比而言，东部地区患者用药依从性较好，西部地区还是不太理想。停药后反弹或复发常常导致较为典型的ACLF。从流行病学角度看，新感染HBV的人群数量降低，但是复发的数量仍然很高，提示我们需要更积极的给予初治患者有效的治疗方案。很可惜，中国各地区医疗发展不平衡的现象还是比较明显。此外，既往我们觉得较为少见的病因，比如饮酒、药物性和自身免疫引起的肝衰竭，这部分人群数量现在也在增加。
论坛报：您认为目前针对ACLF的治疗主要存在哪些难点？
王宇明教授：最重要的就是如何预防。首先，中国抗HBV药物价格已经逐步下降，加上医保逐渐普及，可望减少患者因价格导致的停药。其次就是越早治疗越好，如果肝衰竭已经发展到晚期，伴肾功能损伤和肝性脑病等，尤其是合并感染，处理起来就会非常困难。对于CHB发生肝衰竭后由于免疫缺陷导致的重症感染，特别是自发性腹膜炎（SBP），我一直倡导降阶梯治疗，同时顾虑和挑战也有很多。降阶梯治疗中我们会使用三、四代头孢、碳青霉烯类抗生素或者加上免疫调节剂，但是在这过程中应注意预防二重感染发生。
对于SBP，我曾经总结为：摇、快、多、宽、长、强。摇，指腹穿前需摇一下患者的腹部，使腹水均匀；快，指抽取腹水后马上送检；多，指完善多项指标，包括白细胞酯酶、弹性蛋白酶和降钙素原等；宽，指适当放宽腹水患者感染的诊断标准；长，指适当延长疗程；强，就是指降阶梯治疗，同时我们也要注意免疫调节剂包括胸腺法新的重要性。
论坛报：您认为免疫治疗在ACLF治疗中处于何种地位？
王宇明教授：ACLF免疫发病机制的理论基础，目前还不完全明了。以HBV所致的肝衰竭为例，典型变化为Th-1作为有效免疫成分不足，Th-2作为炎症因子水平过高，而程序性死亡受体1（PD-1）水平及NK细胞活性低下。一般来说，免疫治疗不是简单的免疫增强，而是一种免疫调节。目前，已经证明胸腺肽类药物比如胸腺法新作为免疫调节剂具有一定的临床作用，虽然其具体作用机制还有许多不清楚的地方。但是总体来说，医院长期使用的反馈情况，胸腺肽类药物的安全性和有效性还是比较好的。关于胸腺肽类药物疗效的循证医学证据也有，但是我们更期待有高级别证据的研究出现，来指导临床应用。
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