结直肠癌肝转移的临床研究进展
作者及来源
邢宝才徐达
中华肿瘤杂志,,37(09):-.
结直肠癌肝转移的治疗经历了近30余年的探索和研究，至今在治疗理念、治疗药物、治疗手段以及外科技术等方面均有很大的进步与发展，结直肠癌肝转移的治疗疗效也不断提高。目前，结直肠癌肝转移患者手术切除后的5年生存率超过了50%，不可手术切除的患者经过全身系统化疗联合靶向治疗后的中位生存时间可以达到22～30个月，结直肠癌肝转移的治疗已经达到较好的治疗水平。结直肠癌肝转移治疗领域的众多研究成果，使我们对结直肠癌肝转移治疗的认识更加深入与细化，对于进一步提高结直肠癌肝转移的整体治疗水平有很大帮助。一、可切除概念的发展
由于围手术期综合治疗手段的进步，目前对于结直肠癌肝转移可切除的定义，已经由过去对于肿瘤大小、肿瘤数目、切缘、转移时间、癌胚抗原(CEA)水平的严格限定，转变为满足下面3个条件即可认为是可切除：(1)完全切除肝转移灶；(2)完全切除所有的肝外转移；(3)残余肝体积30%，且残余的肝脏有很好的入肝和出肝血流以及胆汁引流。但即使如此，也只有大约20%的结直肠癌肝转移患者有手术切除的机会。对于初始没有手术切除机会的患者，可以首先选择进行转化性治疗，经过转化性治疗，大约有15%～30%的患者可以获得手术切除的机会。对于无法接受肝脏手术的患者，经过非手术治疗的中位生存时间只有不到24个月。在目前的条件下，肝转移可切除的范畴能否扩大，使更多患者获益，是讨论的热点。Mise等[1]在回顾性研究中对于结直肠癌同时伴有肝、肺转移，其中肝转移灶可以切除而肺转移灶不可切除的患者进行分析。结果显示，肝转移灶切除而肺转移灶未切除组患者的3年和5年生存率分别为42.9%和13.1%，肝、肺转移灶均未切除组患者的3年和5年生存率分别为14.1%和1.6%；肝转移灶切除而肺转移灶未切除组患者的预后明显优于肝、肺转移灶均未切除的患者(P0.01)。因此，在无法切除肺转移灶的情况下，切除肝转移灶同样能使部分患者获益。另外还有研究表明，对于存在肝转移以及小肺转移灶时，肝转移是影响患者生存的主要因素，进行肝转移灶切除而不进行肺转移灶切除是可行的[2,3]。基于以上研究结果，我们认为，对于结直肠癌肝转移可切除的范畴可能需要扩大。
从外科学的角度讲，进行肝切除术时需要最大程度上保留残余肝体积，保证足够的肝储备功能。早期研究显示，肝转移灶切除的切缘1cm，局部复发率最低，患者生存获益最大。但在某些情况下，如肿瘤紧邻大血管，若追求1cm的切缘，须联合大血管切除，会切除更大范围的肝脏；或因某些原因需要进行极限肝切除，很多患者因为不能满足1cm的限定，进入不可切除的范围内。年，一项国际多中心回顾性研究结果显示，肝转移灶切缘在1～4mm、5～9mm以及≥1cm组患者的中位无病生存时间(disease-freesurvival，DFS)和中位总生存时间(overallsurvival，OS)的差异无统计学意义(P0.05)，即手术只要保证切缘阴性即可(切缘≥1mm)[4]。近年来的研究结果显示，对于肝转移灶R0切除、R1切除、R0→R1切除(术中冰冻病理证实为R1切除然后补充切缘后为R0切除)的患者，无论是局部复发还是远期生存情况，其差异均无统计学意义(P0.05)；也就是说，即便术中出现镜下切缘阳性(R1)，不补充切缘亦对复发没有影响。随着近年来全身化疗技术的快速发展，新辅助化疗对手术切除的补充能力逐渐突显，R0和R1切除之间的差异越来越小[5]。Ayez等[6]的研究结果显示，在接受新辅助化疗后，R0与R1切除患者的临床结局没有差异。对于R1切除的患者，接受新辅助化疗者的临床结局明显好于未接受新辅助治疗者。因此，从外科学可切除的角度讲，手术切缘不必一定要达到1cm，只要能达到阴性切缘即可。另外，对于一部分患者，如果肿瘤紧邻重要血管，为了保证手术的安全性以及肝脏体积，R1切除可以接受，即便出现R1切缘后，没有必要继续补充切缘达到R0，但这必须建立在严格围手术期化疗的基础上。
二、转化治疗的新策略
对于初始不可切除的结直肠癌肝转移患者，如果可以通过化疗转化为可切除，患者的5年生存率可以达到33%。而结直肠癌肝转移的降期治疗已经成为了转化治疗的关键，如何能够获取更高的反应率、转化率，使更多患者获得肝切除的手术机会，成为近年来研究的难点和热点。早期在氟尿嘧啶(5-Fu)时代，大约不到10%的初始不可切除患者可以通过转化性化疗转化为可切除。随着化疗药物(奥沙利铂和伊立替康)及靶向药物(西妥昔单抗和贝伐单抗)的临床应用，通过使用mFOLFOX6(奥沙利铂＋氟尿嘧啶＋亚叶酸钙)或FOLFIRI(伊立替康＋氟尿嘧啶＋亚叶酸钙)方案联合西妥昔单抗或贝伐单抗或帕尼单抗，可以将反应率提高到60%～70%[7,8]。最近，FOLFOXIRI方案(奥沙利铂＋伊立替康＋氟尿嘧啶＋亚叶酸钙)联合靶向药物进行转化治疗成为新的研究热点，患者可通过强有力的化疗获得最高的反应率和转化率。Loupakis等[9]的研究结果显示，FOLFOXIRI方案联合贝伐单抗对比FOLFIRI方案联合贝伐单抗，能明显延长结直肠癌肝转移患者的无进展生存时间(progression-freesurvival，PFS)和OS。另一项关于三药转化性化疗的研究结果显示，FOLFOXIRI方案联合贝伐单抗治疗不可切除的结直肠癌肝转移患者的客观缓解率(objectiveresponserate,ORR)为81%，而mFOLFOX6方案联合贝伐单抗治疗不可切除的结直肠癌肝转移患者的ORR仅为62%[10]。FOLFOXIRI方案联合贝伐单抗的ORR明显提高，但白细胞减少、腹泻、末梢神经炎等不良反应明显增加，严重不良事件的发生率与mFOLFOX6方案联合贝伐单抗的差异无统计学意义。因此，对于身体状况允许接受三药化疗的结直肠癌肝转移患者，应首先选择三药方案进行转化。在转化治疗应用方案时，应注意选择合适的患者，化疗期间应密切观察，尽早发现严重的不良事件并进行积极的处理。
三、理性认识射频消融治疗
射频消融作为肝脏肿瘤切除治疗外的一种替代治疗方式，已经在越来越多的肝胆外科中心熟练开展。随着消融器械的不断更新，技术的不断进步，射频消融的临床应用范围逐渐扩大，射频消融治疗结直肠癌肝转移患者的5年生存率为15%～48%。而随着射频消融技术以及影像学技术的发展，射频消融治疗结直肠癌肝转移患者的局部复发率已由46%下降到5.2%～8.8%。尽管对于射频消融治疗肝癌的大部分研究为回顾性研究且偏倚较大，证据级别并不高，但欧洲和美国的共识中已将射频消融作为结直肠癌肝转移的一种治疗方式[11,12,13]。但不可否认的是，对于射频消融治疗可切除的结直肠癌肝转移患者的局部复发率以及远期生存的争论一直没有停歇。在一项随机Ⅱ期临床研究(CLOCC)中，射频消融联合全身化疗患者的中位生存时间为45.3个月，而单纯全身化疗患者的中位生存时间为40.5个月，差异无统计学意义(P＝0.22)；射频消融联合全身化疗患者的3年无进展生存率为27.6%，全身化疗患者的3年无进展生存率为10.6%，差异有统计学意义(P＝0.)[14]。尽管射频消融治疗能明显提高患者的3年无进展生存率，但局部肿瘤消融对患者总生存的获益仍然缺乏证据。而最佳的比较方法就是将射频消融与手术切除进行对比，以明确射频消融在结直肠癌肝转移患者中的应用指征。与手术切除比较，射频消融的优点为微创、安全性高、患者痛苦小；但缺点亦显而易见，即没有病理结果证明肿瘤消除的完全性，而这会直接影响肿瘤的局部复发率。Tanis等[15]在研究中，将CLOCC研究[14]中进行射频消融的患者与EPOC研究[16]中进行肝切除患者的局部复发率和DFS进行了比较，射频消融组患者的3年局部复发率为14.5%，肝切除组患者的3年局部复发率为7.4%；射频消融组患者的中位DFS为d，肝切除组患者的中位DFS为.5d。
Lee等[17]在一项回顾性研究中对比了结直肠癌肝转移患者经射频消融与手术治疗后的效果，结果表明，进行射频消融者的肝内复发率高于手术组(P＝0.)，而肝外复发率的差异无统计学意义(P0.05)；多因素分析表明，射频消融是复发的高危因素之一。对于病灶2cm的患者，射频消融和手术治疗患者的长期生存差异无统计学意义，但对于病灶≥2cm、多发的患者，手术治疗患者的生存获益更多(P＝0.)。年发表的一项荟萃分析同样表明，在局部复发率方面，手术切除明显优于射频消融，即便是直径3cm的单发肿瘤[18]。因此对于射频消融的选择需要慎重，即虽然射频消融在结直肠癌肝转移中应有一定的地位，但应该合理选择。Stang等[19]回顾性分析了影响射频消融治疗疗效的因素，结果显示，肝转移灶≤3cm、肿瘤数目≤3个、CEA≤ng/ml、术前化疗完全缓解和部分缓解的患者进行射频消融最容易获得长期生存。总之，对于可切除的结直肠癌肝转移患者，切除后的局部复发率低于射频消融；而对于不能达到R0切除的患者，通过切除联合射频消融可以获得R0效果时，应该积极选择射频消融治疗。对于考虑应用射频消融治疗的患者，应该充分考虑影响射频消融后复发的危险因素，如肿瘤的数目、大小、CEA水平及术前化疗反应等，以决定患者的个体化治疗方案。
四、介入治疗的作用
由于较高的肝内药物浓度以及较高的全身化疗反应率，肝动脉灌注化疗逐渐成为治疗初始不可切除结直肠癌肝转移的一项有效治疗手段。早期的Ⅰ期和Ⅱ期临床研究显示，肝动脉灌注化疗与全身化疗联合治疗结直肠癌肝转移的有效率大约为52%～75%，转化率可达47%。年，一项Ⅱ期临床研究显示，65%的入组患者属于二线或三线治疗，通过肝动脉灌注5-Fu及全身化疗联合或不联合贝伐单抗，总的反应率达到76%，初始直接应用肝动脉灌注化疗组患者的反应率达到82%；47%的初始不可切除的患者转化为可切除，中位生存时间达到了38个月[20]。因此，通过肝动脉灌注化疗联合全身化疗，可以取得较高的有效率和切除率。而与单纯全身化疗比较，肝动脉灌注化疗不管是作为初始治疗还是二线补充治疗，对于初始不可切除的肝转移患者的治疗效果均较好，尤其是用于负荷重的肝转移患者的转化治疗。但选择肝动脉灌注化疗应该进行多学科团队讨论，根据患者情况进行个体化选择。未来则需要更大规模的有关肝动脉灌注化疗的临床随机对照研究，来提供强有力的肝动脉灌注化疗临床应用的证据。
五、手术理念的进步
分期肝切除手术的出现和发展极大地推进了结直肠癌肝转移外科理念的进步。该技术通过联合门脉结扎或门脉栓塞使残留肝脏获得再生机会，并切除残留肝脏上的肿瘤。经过大约1个月的时间使之增生至足够大的体积，再行二次手术切除病变侧肝脏。这种方法降低了肝切除术后肝体积不足而发生术后肝功能衰竭的风险，已经被应用于左右叶广泛分布多发的肝转移癌的切除中，使许多没有手术机会的患者获得了根治的机会，患者的5年和10年总生存率分别可以达到32.1%和24.1%，中位生存时间达到43个月[21]。但此项技术最大的弊端就是在分次手术间隔期大约有20%～25%的患者会因疾病的进展而丧失第二次手术的机会[22]。最近Schnitzbauer等[23]报道了一项新的二次肝切除的技术，即联合肝脏离断及门脉结扎的分次肝切除术(associatingliverpartitionandportalveinligationforstagedhepatectomy，ALPPS)。ALPPS基本的手术方法为：第一次手术沿镰状韧带右侧缘离断肝脏(如果左外叶有肿瘤应先行切除，未来将成为剩余肝脏)，游离右肝，并行门脉右支结扎；由于左外叶与剩余肝脏的交通支完全阻断，1周左右左外叶可以迅速增生约75%左右，随后二次手术行右三叶的肝切除。免疫组化检测结果显示，第一次手术后，离断的左外叶组织中Ki-67明显升高，肝细胞再生和增生明显。ALPPS的优点为：(1)降低术后肝功能衰竭的发生率；(2)提供了与其他技术相比最大程度上的肝脏增生；(3)可以最大程度缩短二次肝切除的时间间隔，降低肿瘤进展的机会。国际上许多中心对ALPPS进行了实践和研究，其中56%～82%的患者为结直肠癌肝转移，中位二次手术间隔为9～14d，左外叶体积增加74%～87.2%，术后并发症发生率为53%～68%，死亡率为0～28%[23,24,25,26]。ALPPS带来的高并发症率和死亡率，引发了学者们对临床安全性的，并将其与传统分期手术进行比较。因此，年国际ALPPS注册科学委员会对全球进行ALPPS的患者进行了总结回顾分析，结果显示，在例进行ALPPS的患者中(例结直肠癌肝转移),二次手术的中位时间间隔为7d，残余肝脏体积中位增长80%，严重并发症的发生率为27%，死亡率为9%。远期结果显示，接受ALPPS治疗患者的1年和2年生存率分别为73%和59%，其中60岁的结直肠癌肝转移患者生存获益最大，分别达到88%和74%；1年和2年无病生存率分别为55%和36%[27]。另外一项对比ALPPS和传统分期手术治疗初始不可切除的晚期结直肠癌肝转移患者的研究结果显示，ALPPS组患者进行二次手术的比例明显高于门脉栓塞或门脉结扎组(P＝0.)，ALPPS组患者残余肝脏的生长率为门脉栓塞或门脉结扎组的11倍，ALPPS组患者的死亡率(15%)明显高于门脉栓塞或门脉结扎组(6%)，但ALPPS组和门脉栓塞或门脉结扎组患者的1年复发率差异无统计学意义(P＝0.70)[28]。而另外一项研究结果则显示，ALPPS与传统门脉栓塞或门脉结扎的方法比较，在残余肝脏的增生体积上没有差异，但ALPPS组并发症的发生率明显增加，因此ALPPS对于晚期结直肠癌肝转移治疗的优势并不明显[29]。综合上述研究结果，我们对ALPPS应该理性看待。从外科学角度讲，ALPPS是一个获得肿瘤切除机会的重要手段，尽管并发症和死亡率较高。但站在肿瘤学角度，应在充分考虑结直肠癌的特点和生物学行为后选择性地应用。由于结直肠癌肝转移通过转化性的化疗，获得较好反应的可能性可以达到60%～80%，对于初始不可切除的结直肠癌肝转移计划直接行ALPPS治疗的患者，其大部分可以通过术前的化疗使肿瘤降期，进而采用更为安全的肝切除方式使患者获得R0切除，达到长期生存的目的。因此，对那些初始评估需要采用ALPPS治疗的患者，首先应该考虑转化性治疗；对那些经过转化还是不能通过肝切除获得R0切除的患者，可以评估不可切除的病变是否可以手术切除联合射频消融达到R0切除的效果。ALPPS丰富了结直肠癌肝转移治疗的方法，为更多结直肠癌肝转移患者的长期生存提供了可能，但是由于这一术式的高风险和高并发症，在决定进行ALPPS之前应该通过多学科综合讨论，选择合适的患者。
总之，结直肠癌肝转移治疗新的临床研究成果进一步提高了我们对于结直肠癌肝转移的认识，一些治疗的概念进一步深入，治疗的方式进一步丰富，为我们如何进一步设计个体化的治疗方案提供了很好的依据。赞赏
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