这首《明天会更好》送给所有能够正确面对、积极治疗、科学管理的乙肝病人。
大家好，我们今天来学习乙肝与抗乙肝病毒治疗。
为什么要谈乙肝？不仅感染的人多，是个常见疾病。而且它与肝癌的关系密切。HBV感染者肝癌发病率是未感染者的倍。我国肝细胞癌90%以上具有乙肝的背景。
欧洲肝脏病学会（EASL）版《慢性乙肝病毒（HBV）感染管理临床实践指南》抗病毒治疗适应症：
1.HBeAg阳性或阴性CHB定义为HBV-DNA＞IU/ml，ALT＞正常值上限（ULN）和/或肝脏至少存在中度坏死性炎症或纤维化。所有这类病人均应接受治疗（1/Ⅰ）。
2.代偿期或失代偿期肝硬化病人，只要检测出任何水平的HBV-DNA，不论ALT水平如何，均需给予治疗（1/Ⅰ）。
3.HBV-DNA＞20，IU/ml且ALT＞2×ULN的病人，不论纤维化程度如何，均应开始治疗（1/Ⅱ-2）。
4.HBeAg阳性慢性HBV感染定义为ALT水平持续正常，HBV-DNA高水平。这类病人如果年龄超过30岁，则不论肝组织学损害严重度如何，可以给予治疗（2/Ⅲ）。
5.HBeAg阳性或阴性慢性HBV感染，有肝细胞癌（HCC）或肝硬化家族史，且有肝外表现的病人，即使不满足典型的治疗适应证，可以给予治疗（2/Ⅲ）。
我国1～59岁人群乙型肝炎表面抗原（HB-sAg）阳性率高达7．18％[1-2]。HBV感染的传播途径包括经血／血制品传播、母婴传播及性接触传播等，其中母婴传播是最主要的方式，即由HBV感染孕妇在围生期将病毒传播至子代，约30％～50％HBV感染者来自母婴传播[3]。母婴传播的最高危险因素是高病毒载量，血清HBVDNA＞10E6IU／mL的孕妇的新生儿更易发生母婴传播[4]。综合多个指南和专家共识，HBV感染孕妇抗病毒的基本原则是：（１）干扰素不能用于HBV感染患者妊娠期的治疗，若干扰素治疗期间意外妊娠者应终止妊娠；（２）可以使用的药物有替比夫定（LDT）、替诺福韦酯（TDF）和拉米夫定（LAM）；（３）原则上不推荐在使用ＮＡｓ期间妊娠。意外妊娠，若应用的是妊娠Ｂ级药物（LDT或TDF）或LAM，可继续治疗和妊娠；若应用的是恩替卡韦（ETV）和阿德福韦酯（ADV），则需换用TDF或LDT继续治疗和妊娠，但均应与患者充分沟通；（４）抗病毒的时机为孕２４～２８周；（５）抗病毒的适应证（病毒载量）各指南不一，从２×１０E５～１×１０E７ＩＵ／ｍＬ不等。考虑到我国实验检验的现状，建议１×１０E５ＩＵ／ｍＬ即可开始抗病毒，病毒载量低者可将抗病毒的时间适当延后至孕３０～３２周。[5]
孕妇孕程中乙肝免疫球蛋白(HBIG)三次肌注，选择性剖宫产可能降低乙肝母婴垂直传播几率,母亲HBsAg阳性的新生儿24h内乙肝疫苗(HepB)联合乙肝免疫球蛋白(HBIG)接种。ＨＢＶ感染孕妇的新生儿是否可以母乳喂养一直饱受争议，各指南推荐意见也不一致，且表述含糊。
影响乙型肝炎病毒携带者肝炎反复发作的因素有家族史、精神刺激、药物损伤、过度劳累、饮酒、手术创伤、HBV-DNA载量高等,应有效对高危因素进行消除和预防并对原发病进行积极治疗。[6]
替诺福韦酯，是一种核苷酸类逆转录酶抑制剂，通过抑制人类免疫缺陷病毒(HIV)一1逆转录酶的活性抑制HIV病毒复制。后来研究发现，TDF对乙肝病毒(HBV)复制也有很强的抑制作用，美国食品与药品管理局遂于年批准TDF用于慢性乙型肝炎(CHB)治疗，年TDF也被我国食品与药品监督管理局批准用于CHB患者的抗病毒治疗，并因其堪称强大的HBV抑制作用、良好的耐受性和迄今未发现的临床耐药等特点，被全球几个权威的乙肝诊疗专业指南一致推荐为一线用药之一。终止病毒DNA链合成，起到抑制病毒复制的作用。
在口服抗HBV药物中，TDF与阿德福韦酯是同类，都属于核苷类药中的核苷酸类似物，但两者的抗病毒活性却差别很大，体外实验中TDF药效高出阿德福韦酯0倍，而且阿德福韦酯因为肾毒性的缘故临床只能用最佳剂量的三分之一(每天10mg)，因而后者已不做一线推荐。与大家已很熟悉的恩替卡韦相比，两者都有很高的抗病毒活性、很低的耐药率和较好的安全性，而对少数恩替卡韦应答不佳即治疗48周后HBVDNA不能转阴的患者，改用替诺福韦可使HBV-DNA转阴，因而不少专家认为TDF是药效最强的核苷(酸)类药物。临床试验证实TDF可阻止绝大部分的肝纤维化进展及大部分肝硬化逆转。
TDF同样需要长期服用。尽管拥有迄今最强的抗病毒活性，但TDF抗HBV的机制与其他核苷(酸)类似物没有本质区别，因而对导致HBV不能被彻底清除的复制模板cccDNA（共价闭合环状DNA）没有作用，更强的降低乙肝表面抗原作用需要更多人群观察。目前TDF也只是能够在坚持服用的前提下，较其他药物更大限度地抑制HBV复制和使这种局面维持更长时间。对处于免疫耐受期的HBV感染者，TDF同样无效，因此单纯依赖包括TDF在内的核苷(酸)类似物彻底治愈乙肝并不现实。[7]
cccDNA是细胞HBV复制的中间产物，是HBV复制的原始模板，是解决目前慢性乙型肝炎患者持续病毒学应答率低、HBsAg清除率低、停药后易复发导致长期甚至终身服药等问题的关键因素。只有彻底清除cccDNA才能彻底治愈慢性乙肝患者。目前慢性乙型肝炎抗病毒治疗主要有核苷(酸)类似物(NAs)和干扰素(IFN)两大类。NAs通过抑制病毒的DNA聚合酶来抑HBV-DNA的复制，最有效的药物如恩替卡韦、替诺福韦等能够降低HBV-DNA5-6logs2，HBV-DNA转阴率很高。但是，NAs-与IFN的治疗并不能彻底清除cccDNA。[8]
抗HBV治疗的停药时机是长期困扰临床的一个难题。《新指南》指出NAs治疗停药标准为：对于HBeAg阳性患者，为HBV-DNA检测不到、ALT复常、HBeAg血清学转换后，再巩固治疗至少3年仍保持不变，总疗程至少4年；对于HBeAg阴性患者，为HBsAg消失且HBVDNA检测不到，再巩固治疗1年半仍保持不变。目前抗HBV治疗按以往停药标准停药后具有高复发率，其中主要原因是依据的主要停药指标如血清HBV-DNA、HBeAg血清学转换等不能完全反映HBV在肝细胞内的复制与清除状况。[9]
抗病毒治疗预防肝细胞癌（HCC）发生。HBV持续感染，及其感染状态是HCC发生、发展的重要危险因素。慢性乙型肝炎(chro一nichepatitisB，CHB)病人HCC年发生率为～／10万。导致HBV相关性HCC发生的病毒学因素有：HBVDNA水平、HBeAg持续阳性时问、病毒基因型、C区启动子变异、X基因变异等。而通过长期抑制HBV复制，这是防治HBV相关性HCC的关键手段。同时抑制病毒复制可减轻肝脏炎症活动、逆转肝纤维化，抗病毒还可明显降低HBV阳性病人终末期肝病(食管静脉曲张破裂出血、肝性脑病、原发性腹膜炎等)的发生率。
HBV相关肝癌抗病毒治疗的目的有以下几方面：一是通过抑制病毒复制和再激活，改善肝功能，降低肝衰竭发生率，使病人能耐受手术、TACE及消融治疗；二是通过长期抗病毒治疗，减轻肝脏炎症，逆转肝纤维化，降低终末期肝病的发生率；三是降低肝癌远期复发率，提高生存率。
以下HCC病人应给予抗病毒治疗：①HBV-DNA可检测病人，无论是否手术均应抗病毒治疗；②HBV-DNA不可检测病人，在进行手术、肝移植、TACE、放疗以及消融等治疗期间应给予抗病毒治疗，以防止病毒再激活；③HBV阳性合并丙氨酸转氨酶(ALT)升高或肝纤维化者，不论HBV-DNA是否可检测，建议抗病毒治疗，因为已有报道显示长期抗病毒治疗可明显减轻肝脏炎症和肝硬化；目前在抗病毒治疗的适应证方面还有不同的意见，尤其是病毒不可检测病人的抗病毒治疗，需要更多的循证医学证据支持。[10]
参考文献：
[1][2][3][4]西文文献（略）[5]蒋黎，毛青，阻断乙型肝炎病毒母婴传播的临床管理，《重庆医学》年46卷1期：1-3,23页。[6]张传栋，乙型肝炎病毒携带者肝炎反复发作影响因素探讨，《医学检验与临床》年28卷3期：26-27,31。[7]荀运浩，俞秀丽，过建春，认识抑制乙型肝炎病毒更强的口服药——替诺福韦，《肝博士》年2期40-42页。[8]蔡欢，杨益大，抗病毒／免疫治疗新方案降低HBeAg[j日性慢乙肝初治患者肝细胞cccDNA水平研究，浙江大学硕士学位论文.
[9]张凯，刘妍，徐东平等，慢性HBV感染的抗病毒治疗方法优化现状及展望。
[10]黄罡，周伟平，吴孟超，乙型肝炎病毒相关肝细胞癌抗病毒治疗的作用和意义。腹部外科，,30（2）.
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