本文原载于《中华临床感染病杂志》年第2期
肝功能衰竭是由多种因素引起的严重肝脏损害，是以凝血机制障碍、黄疸、肝性脑病和腹水等为主要表现的一组临床症候群。肝功能衰竭的病死率高，其治疗仍是世界性难题。慢加急性肝衰竭(Acuteonchronicliverfailure，ACLF)仍是我国肝衰竭中最常见类型，其中仅单一乙型肝炎病毒(HBV)感染性ACLF占肝衰竭总数的81.80%[1]。研究表明，发生ACLF的患者中，约25%在病情加重前有诱发因素，如合并甲状腺功能亢进、突然停用拉米夫定(LAM)或接受抗结核治疗[2]，提示慢性乙型肝炎(CHB)治疗过程中要谨防合并其他疾病或突然停用抗病毒药物诱发肝衰竭。肝衰竭以肝细胞大量坏死、肝脏功能衰竭为主要表现，以多种生化指标异常为特点，其预后不仅与致病因素、肝细胞坏死程度等有关，且与肝细胞的再生速度、有无合并症及多器官的损伤有关。因此，了解肝衰竭有关预后因素十分重要[3,4,5]。
以往的研究表明，引起肝衰竭发生的原因大多为肝炎病毒的重叠感染。但近年来，在普遍应用核苷(酸)类似物抗病毒后，发现逐渐出现自行停药、减量及间断应用的情况发生，可导致病毒耐药变异或反弹暴发，肝衰竭的发生率未下降而有上升的趋势，分析这种现象发生的原因有助于在临床早期预防肝衰竭的发生，减少病死率。本研究收集至年黑龙医院收治住院乙型肝炎并发ACLF患者临床资料，明确不规范应用核苷(酸)类似物是否为影响肝衰竭发生的独立因素，对肝衰竭诱因及预后的相关性进行分析。
1 对象与方法
1.1 研究对象
收集年1月至年12月哈尔滨医科大学第一临床医学院、哈尔滨医科大学第二临床医学院、医院、黑龙江省医院、哈尔滨市传染病院、医院、齐齐哈尔市传染病院、佳木斯市传染病院和牡丹江市传染病院收治的乙型肝炎相关ACLF患者例。其中男性例，女性例，年龄17～77岁，平均年龄(46.32±11.11)岁。按其诱因不同分为不规范用药组[n＝53，即违背药品说明书用药指导者，包括HBeAg阳性患者自行停药，获得HBeAg血清学转换和HBVDNAIU/mL后六个月内停药，HBeAg阴性患者未达到HBsAg清除前停药，HBV耐药变异后未按指南推荐换药，减量或间断应用核苷(酸)类似物者等]、HBV活动组[n＝，HBVDNA持续稳定的患者(HBVDNA升高≥2lgIU/mL)或患者基线HBVDNA阴性者由阴性转为阳性及缺乏基线HBVDNA者但HBVDNA≥IU/mL]、感染组(n＝，细菌或真菌等非病毒性感染者)、药物组(n＝37，病史中明确记载患者应用中药或肝毒性药物者)和其他原因组(n＝69，包括出血、酒精、合并其他病毒感染、甲亢及不明原因者)。所有入选病例以年中华医学会感染病分会和中华医学会肝病学分会制定的《肝衰竭诊疗指南》[6]为诊断标准。排除已明确诊断原发性肝癌或其他恶性肿瘤者，同时患有心脑血管或其他系统原发性疾病，并能导致死亡者。
1.2 研究方法
采用回顾性分析研究方法，收集病例并对临床资料进行统一整理和统计。临床资料包括患者一般信息、住院期间血清学指标变化、实验室检查结果及转归信息。疗效判定参考中华传染病与寄生虫病学会人工肝学组制定的《人工肝支持系统的适应征、禁忌证及疗效判断标准》[7]，以患者出院时的治愈好转率作为判断标准。临床好转标准：乏力、纳差、腹胀和出血倾向等临床症状明显好转，肝性脑病消失；黄疸、腹水等体征明显好转；肝功能检查明显好转(总胆红素降至正常值的2～5倍以下，凝血酶原活动度≥40%)。
1.3 统计学方法
采用SPSS23.0软件进行统计学分析。计量资料用±s表示，组间比较采用t检验；计数资料用例(百分数)表示，采用χ2检验。Logistic回归分析影响乙型肝炎相关ACLF预后相关因素。以P0.05为差异具有统计学意义。
2 结果
2.1 一般资料比较
各组乙型肝炎合并ACLF患者在性别、年龄、血清学指标总胆红素(TBil)、白蛋白(Alb)及谷氨酰转移酶(GGT)方面相比，差异无统计学意义(P值均0.05)。各组患者血清丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、凝血酶原活动度(PTA)及HBVDNA相比，差异具有统计学意义(P0.01)，见表1。
2.2 不同诱因组并发症比较
统计不同诱因组并发症情况(图1)。结果显示，各组主要并发症为出血、继发感染、肝性脑病及肝肾综合征等。其中，不规范用药组出现继发感染者比例最高，其次为肝性脑病和肝肾综合征，并发出血者比例最低；HBV活动组同样为继发感染发生率最高，其次为肝性脑病，而肝肾综合征和出血发生率较低；感染组出现继发感染者比例最高，而肝性脑病、出血和肝肾综合征比例基本相似；在药物诱发肝衰竭患者中，肝肾综合征发生比例最高，其次为继发感染、肝性脑病和出血；其他原因组各种并发症比例较接近，按发生比例从高到低分别为：继发感染、肝性脑病、肝肾综合征和出血。除药物因素诱发的肝衰竭，其他诱因造成的ACLF患者中继发感染的发生率均为最高，且在不规范用药组、HBV活动组及感染诱发组的比例均50%。肝性脑病在各组发生率比例较为接近。不同诱因组肝性脑病发生率比较，差异无统计学意义(P0.05)，而各组间并发出血、继发感染及肝肾综合征比率相比，差异具有统计学意义(P值均0.01)。
2.3 不同诱因组治疗效果比较
所有病例均给予内科综合治疗，绝对卧床休息，给予充足的能量、甘草酸类药物、促肝细胞生长素、腺苷蛋氨酸及还原性谷胱甘肽等药物，补充白蛋白或血浆等支持治疗，维持水及电解质平衡，防治并发症，必要时给予血浆置换、胆红素吸附或腹水回输等治疗。以患者出院时的治愈好转率作为判断标准，将所有病例分为好转组及未愈组，分别统计病例数量及相关资料。不规范用药组中，出院时好转30例，未愈23例，好转率56.6%；HBV活动组中好转例，未愈89例，好转率65.6%；感染组中好转87例，未愈54例，好转率61.7%；药物组中好转28例，未愈9例，好转率75.7%；其他原因组中好转46例，未愈23例，好转率66.7%。各组治疗效果相比，差异无统计学意义(χ2＝4.，P0.05)。
2.4 多因素分析ACLF的危险因素
对可能影响肝衰竭预后的8个因素进行分组，包括是否不规范应用核苷(酸)类似物、性别、年龄、血清PTA水平、消化道出血、感染、肝性脑病及肝肾综合征，分别计算数量(表2)。按上述分组整理观察数据，以X1-8为自变量，以ACLF预后为应变量进行Logistic回归分析，结果显示，肝性脑病和肝肾综合征对判断ACLF的预后有显著的意义(P值0.01)，见表3。
3 讨论
HBV导致的ACLF发病机制复杂，是多种因素作用的结果，目前认为其主要原因是HBVDNA在肝细胞内持续复制、表达和机体免疫清除过程过于强烈，导致肝细胞损害广泛而严重，在病理上表现为肝组织大块坏死，导致多器官功能损害及衰竭[8]。乙型肝炎相关ACLF起病急骤、病情重、无特异性的治疗，且疗效差、病死率高。随着对ACLF发病过程的深入研究，采取重症监护、药物治疗及对于不能自然转归的患者行原位肝移植手术等治疗手段，肝衰竭的存活率有所提高，但乙型肝炎相关ACLF依旧是严重威胁患者生命的疾病[9]。
本研究收集至年黑龙江省例乙型肝炎相关ACLF患者，按其诱因分为不规范用药组、HBV活动组、感染组、药物组和其他原因组。结果提示，HBV活动是诱发乙型肝炎相关ACLF的重要原因。此结果与赵振刚等[10]的研究结果一致。以往的研究证明ACLF的诱因多为合并其他病毒感染及HBV活动，本研究结果提示不规范应用核苷(酸)类似物也为ACLF的重要诱因，提示临床工作者不仅应
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